《科学》杂志大奖得主------奥瑞菲斯

儿子终于在《细胞》上露了一个脸，一篇第七作者的论文《靶向外周体感觉神经元以改善ASD的触觉和行为表型》（Orefice LL, Mosko JR, Morency DT, Wells MF, Tasnim A, Mozeika SM, Ye M, Chirila AM, Emanuel AJ, Rankin G, Fame RM, Lehtinen MK, Feng G, Ginty DD.Cell. 2019 Aug 8;178(4):867-886.）正式发表了，还是值得祝贺的。

该文第一作者是Lauren L. Orefice（劳伦·奥瑞菲斯），金蒂实验室的博士后，儿子的学姐。该文发表后不久，《科学》杂志公布了 2019年 Neurobiology & Science 神经生物学组奖获奖结果。奥瑞菲斯等三人为大奖获得者，将获得 2.5 万美元的现金奖励。该奖旨在嘉奖年轻研究人员对神经生物学组功能属性的创新研究。

GRAND PRIZE WINNER Lauren Orefice

同年，奥瑞菲斯成为哈佛医学院遗传学助理教授、麻省总医院分子生物学助理教授，她的研究成果与研究经历可以成为神经生物学博士后的一个标杆，很值得我们研究一番。

奥瑞菲斯是波士顿学院的生物学学士。波士顿学院(Boston College，简称BC)是美国一所私立研究型大学，和美国其它大的综合性公立大学相比， BC规模要小一些， 同时也没有工程学院;相比美国小型的文理学院， BC又要大许多，课程的选择也更多。它是美国最古老的天主教大学之一，校风严谨，作风正派。

在大学期间，奥瑞菲斯在心理学系Heinrichs SC.实验室做研究，发表第一作者论文一篇，《癫痫与行为》（Orefice LL, Heinrichs SC.Paternal care paradoxically increases offspring seizure susceptibility in the El mouse model of epilepsy.Epilepsy Behav. 2008 Feb;12(2):234-41.）;第二作者论文一篇，《脑研究》（Forcelli PA, Orefice LL, Heinrichs SC.Neural, endocrine and electroencephalographic hyperreactivity to human contact: a diathesis-stress model of seizure susceptibility in El mice.Brain Res. 2007 May 4;1144:248-56.）。有次可见，奥瑞菲斯已经在神经科学领域有初步的研究与成就。

本科毕业后，奥瑞菲斯进入乔治城大学攻读神经科学博士学位。乔治城大学（Georgetown University）是美国最古老的大学之一, 主校区位于华盛顿特区的市中心，是一所私立研究型大学。其医学中心位于主校区西北，与乔治城大学医院结为一体。奥瑞菲斯的导师是乔治城大学医学中心的药理学与生理学系Xu B.教授。

在博士期间，奥瑞菲斯共发表四篇论文，其中，第一作者二篇，《分子细胞神经科学》（Control of spine maturation and pruning through proBDNF synthesized and released in dendrites.

Orefice LL, Shih CC, Xu H, Waterhouse EG, Xu B.）、《神经科学杂志》（Orefice LL, Waterhouse EG, Partridge JG, Lalchandani RR, Vicini S, Xu B.Distinct roles for somatically and dendritically synthesized brain-derived neurotrophic factor in morphogenesis of dendritic spines.J Neurosci. 2013 Jul 10;33(28):11618-32.）；第二作者一篇，《美国科学院院刊》（Chen CM, Orefice LL, Chiu SL, LeGates TA, Hattar S, Huganir RL, Zhao H, Xu B, Kuruvilla R.Wnt5a is essential for hippocampal dendritic maintenance and spatial learning and memory in adult mice.Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jan 24;114(4):E619-E628.），第三作者一篇，《神经科学杂志》（Waterhouse EG, An JJ, Orefice LL, Baydyuk M, Liao GY, Zheng K, Lu B, Xu B.J Neurosci. 2012 Oct 10;32(41):14318-30.）。通过这些论文，我们大致可以看出，奥瑞菲斯科研的效率极高，大都是在读本科或博士在读期间完成研究课题，并撰写论文，及时发表。在研究节奏上，把握得很好，先辅助，再牵头；先一般刊物，然后再高一级刊物。

在博士后期间，奥瑞菲斯共发表四篇论文，其中，第一作者两篇，《细胞》（Orefice LL, Zimmerman AL, Chirila AM, Sleboda SJ, Head JP, Ginty DD.Peripheral Mechanosensory Neuron Dysfunction Underlies Tactile and Behavioral Deficits in Mouse Models of ASDs.Cell. 2016 Jul 14;166(2):299-313.）（Orefice LL, Mosko JR, Morency DT, Wells MF, Tasnim A, Mozeika SM, Ye M, Chirila AM, Emanuel AJ, Rankin G, Fame RM, Lehtinen MK, Feng G, Ginty DD.

Targeting Peripheral Somatosensory Neurons to Improve Tactile-Related Phenotypes in ASD Models.Cell. 2019 Aug 8;178(4):867-886.）；第七作者一篇，2017年《细胞》；第八作者一篇，《细胞》（Ast T, Meisel JD, Patra S, Wang H, Grange RMH, Kim SH, Calvo SE, Orefice LL, Nagashima F, Ichinose F, Zapol WM, Ruvkun G, Barondeau DP, Mootha VK.Hypoxia Rescues Frataxin Loss by Restoring Iron Sulfur Cluster Biogenesis.

Cell. 2019 May 30;177(6):1507-1521.），第八作者这篇论文通讯作者不是金蒂。

        我们仅对奥瑞菲斯两篇《细胞》论文做一简略的评述。

   （1）做出“自闭症颠覆性发现”

 多发于青少年的精神疾病自闭症（也称孤独症），主要表现为社交障碍和重复性行为，患者往往会对感官刺激产生异常的反应。人们普遍认为自闭症谱系障碍（ASD）由大脑发育缺陷引起，是一种纯粹的大脑疾病，通常表现为沟通技巧和社会互动中的重复行为和缺陷。但大多数自闭症患者还拥有被改变了的触觉——他们通常对轻触高度敏感，并且对于某些手感不知所措。最近几年，人们对于自闭症患者在感觉方面的缺陷变得越来越感兴趣。最新版本的精神病学“圣经”——《精神病诊断和统计手册》就将自闭症的感觉异常情况作为这种疾病的核心特征。

然而，事实并非如此。奥瑞菲斯在2016年《细胞》论文指出，一些自闭症症状与四肢、皮肤等人体外周神经系统的缺陷有关，这些神经负责将感觉信息传递给大脑。在对小鼠进行研究显示，自闭症或相关疾病患者表现出的社交障碍及高度焦虑可能在一定程度上缘于皮肤触觉神经的损伤。研究人员首先通过基因工程技术制造出含有自闭症相关基因突变的实验鼠，但这些突变只发生在实验鼠的外周感觉神经细胞中，结果发现这些实验鼠对外界触碰异常敏感。然后，研究人员又通过常用分析方法研究这些实验鼠的焦虑与社交情况，结果显示它们不愿与陌生实验鼠交流，焦虑程度增加。

奥瑞菲斯在试验中，观察了几个人类常见的ASD相关基因突变产生的影响。其中两个基因叫做Mecp2以及Gabrb3，它们是已知的能够影响大脑突触功能的基因，在ASD患者中这两个基因常常会发生突变。其中两个基因叫做Mecp2以及Gabrb3，它们是已知的能够影响大脑突触功能的基因，也就是说这两个基因对于神经的信号传递起着关键的作用。在ASD患者中这两个基因常常会发生突变。Mecp2基因在自闭症外周神经功能紊乱中发挥核心作用，这一基因编码蛋白能调节一些神经突触相关基因的表达。

自闭症相关基因突变导致小鼠外周感觉神经细胞的“音量开关”出现重大缺陷，就好比“音量”被调得很高，导致小鼠的触感被放大，最终造成小鼠的行为异常。这种作用机制可能同样适用于人类，因此下一步奥瑞菲斯将研究怎么通过基因或药物手段把上述“音量开关”调回正常水平。

这并不是说大脑在自闭症发病过程中不重要，只是说从外周神经下手克服大脑病变的发生过程。对于这属于一种范式转换性质的研究，乔治华盛顿大学认知神经系统科学家Kevin  Pelphrey对奥瑞菲斯论文的结论给予高度评价：“这是一个很大的进步，这是自闭症的一个真正重要的方面。”发现自闭症的行为问题与触觉系统功能紊乱有关是令人兴奋的。它为人们开辟了一条不同的路径，从而思考到底发生了什么。

比较有学术史意义的是，能够影响大脑突触功能的基因Mecp2与自闭症联系起来，是奥瑞菲斯的博士后导师金蒂的博士后导师Michael E.Greenberg实验室无意中发现的。2003年Michael E.Greenberg领导的研究组一直研究在兴奋的神经细胞中基因被诱导表达的分子机制。研究组的一名博士后突然心血来潮，想起楼上实验室有个熟识的朋友正在研究一种好玩的甲基化DNA结合蛋白，好像名字叫Mecp2，于是就跑到楼上去把Mecp2的抗体拿过来，做了一个简单的实验，结果发现Mecp2对于自闭症等相关精神类疾病均产生导向性作用。就是这样一个无厘头的想法促进了神经生物学家对这个谜一样的疾病的认识。

（2）解密了“自闭症为何难以忍受触碰”

 2019年《细胞》论文不仅“解密自闭症为何难以忍受触碰”，同时提出“干预外周感觉神经元可缓解自闭症相关症状”,取得一项新突破。

2016年《细胞》论文是否具有普适性呢？对临床是否具有指导意义呢？除了2016年《细胞》论文之到的Mecp2缺失小鼠，奥瑞菲斯等还引入感觉神经元特异性Shank3缺失小鼠模型作为研究对象。SHANK3是一个十分有趣的触感相关基因，它的整体缺失或者突变，可以导致对光线和碰触的过度反应，奇怪的是，对疼痛却更加不敏感。作者发现，外周感觉神经元特异缺失Shank3的小鼠，同整体缺失Shank3的小鼠类似，对碰触和刺激更加敏感，无法区分不同材质，并伴随焦虑表现。从这些结果可以看出，触感神经元异常，是自闭症的基本特点之一，无论其异常，是由Mecp2缺失引起还是Shank3缺失引起。

Mecp2和Shanks缺失所导致的触感神经异常，会影响中枢神经系统么？奥瑞菲斯等发现，与正常小鼠相比，在触感神经元中缺失Mecp2小鼠的大脑中，感觉中枢的抑制性中间神经元（interneuron）数目增加，而视觉中枢其数目却不变化。而Shank3缺失的小鼠却呈现相反的结果，也就是感觉中枢的抑制性中间神经元数目减少，当然，视觉中枢数目仍旧不变。奥瑞菲斯等进一步研究了主管接收分析感觉信息的杏仁核基底外侧核，发现，Mecp2和Shank3缺失两种小鼠的抑制性中间神经元数目均显著降低。从这些结果可以看出，外周感觉神经元中自闭症相关基因的缺失，可以导致大脑区域型的抑制性中间神经元发生变化。

2016年《细胞》论文已经发现，GABA信号通路与自闭症相关，那么，在Mecp2缺失和Shank缺失这些自闭症小鼠模型中，干预GABA信号通路，可以对自闭症有所影响么？2019年《细胞》论文引入通过血脑屏障的GABA受体激动剂异四氢烟酸（Isoguvacine），发现异四氢烟酸可以有效的活化a型GABA受体，降低Mecp2缺失和Shank3缺失小鼠的过度应激反应。进一步研究发现，异四氢烟酸可以降低外周感觉神经元的活化和放电水平。

接下来，奥瑞菲斯等想知道，异四氢烟酸对小鼠细胞水平和行为水平的作用，是否是直接通过作用于GABA受体实现的？2019年《细胞》论文采用感觉神经元特异性缺失GABA受体基因Gabrb3的小鼠，异四氢烟酸的各种作用，在这种小鼠上都减缓或消失了。由此可以说明，异四氢烟酸可以通过作用于外周感觉神经元的GABA受体，起到缓解小鼠过度应激的作用。

最后，2016年《细胞》论文探究了异四氢烟酸是否有希望可以作为治疗和缓解自闭症的药物。奥瑞菲斯等给Mecp2和Shank3自闭症小鼠长期低剂量注射异四氢烟酸发现，与仅给予安慰剂的小鼠相比，给药组的小鼠体重增加，健康指数较高，自闭症相关的焦虑，过度应激和社交障碍等症状也有不同程度的减轻，当然了，记忆衰退和无法区分材质这些症状却没有明显改善。这些结果说明，虽然仍存在问题，但异四氢烟酸十分有希望成为治疗和缓解自闭症的新药。

综上所述，2019年《细胞》论文探讨了自闭症的发生和缓解机制，即基因缺失导致了外周感觉神经元功能异常，从而影响到中枢神经系统的结构和功能，造成自闭症。而GABA受体激动剂异四氢烟酸可以有效缓解这些自闭症相关症状。

2019年《细胞》论文是2016年《细胞》论文的延伸后续和推陈出新。这两篇文章，系统的描述了自闭症发生发展的可能分子细胞基础，建立了外周神经系统与中枢神经系统的连续，最为激动人心的是，给出了治疗缓解自闭症的潜在药物和靶点，为早日攻克自闭症带来曙光。

在如此好的成绩基础上，2019年，奥瑞菲斯顺利拿下哈佛医学院的教职，并获得《科学》论文大奖，并在《科学》杂志上发表了介绍自己研究内容的文章。奥瑞菲斯在《科学》杂志上发表《由外而内:重新思考自闭症谱系障碍病因学》（Orefice LL.Outside-in: Rethinking the etiology of autism spectrum disorders.Science. 2019 Oct 4;366(6461):45-4）了介绍自己研究思路与已经取得的成果。

奥瑞菲斯的博士后大约做了五、六年，以两篇一作的《细胞》论文，拿下常青藤盟校的教职，并获得《科学》论文大奖，应该是很有成就与成功圆满的。我们可以将将奥瑞菲斯作为神经生物学博士后的一个标杆。儿子与奥瑞菲斯同在一个实验室共事三、四年，一个是博士，一个是博士后，还是2019年《细胞》论文的合作作者。应该比较了解奥瑞菲斯的学识与能力，以她为榜样比较容易学习。儿子与奥瑞菲斯的本科与博士的成就几乎相当。儿子本科也是发表两篇论文，虽然没有第一作者论文，但有第二作者论文；儿子博士阶段，也是发表三篇论文，elife似乎与《分子细胞神经科学》和《神经科学杂志》不差上下，而且还有《自然》主刊长文的第二作者论文，并不比奥瑞菲斯逊色。但是在博士后阶段，奥瑞菲斯有几个鲜明的特点值得注意；    

（1）选准一个重要的课题。奥瑞菲斯的研究思路，改变了以往从人体内大脑寻找原因研究范式，提出了由外而内，重新思考自闭症谱系障碍病因学的研究范式，从根本上完美地解释（尽管还不能）孤独症的病因提供了一个新的途径。奥瑞菲斯的工作提出了一个令人兴奋的ASD病因学的修订，强调了遗传-环境的影响在ASD的发病不同阶段的作用机理。

（2）做出突破性的发现。博士后阶段，由于没有学制的限定，应该以做出实质性的科学贡献为准则，在比较宽裕的时间内做出有标志性成一是可能的。奥瑞菲斯以做出“自闭症颠覆性发现”与解密了“自闭症为何难以忍受触碰”两项重要发现圆满结束博士后训练。如果感觉知觉在发育早期发生了深刻的改变，这可能会影响一个人对世界的体验，并导致心智的巨大变化。

（3）协调时空关系的比例。在空间上，配置好主角与配角的关系，自己独立主导的研究课题尽可能系统与连续，并形成自己为第一作者的CNS论文。在时间上，合理安排逐步推进的研究节奏，在完成一个阶段的工作，及时写出论文发表；后续研究积极跟上，逐步沿着生理规律、病理机制再到药理作用，层层推进、逐步求精。

现在的问题是在博士后阶段，儿子能否达到奥瑞菲斯的水准与成绩，那是需要更为付出更多努力与更多辛苦！

主要资料来源（Science. 2019 Oct 4;366(6461):45-46.）与

US National Library of Medicine National Institutes of Health