研究疼痛的学者-----马秋富 

2022年11月，哈佛大学医学院神经生物学系（the neurobiology department）引来了第七任系主任戴维·金蒂（David Ginty,）----爱德华·r·和安妮·g·莱弗勒（Edward R. and Anne G. Lefler）神经生物学教授，儿子的博士导师，一个致力于研究触觉的科学家。

2014年，金蒂从霍普金斯医学院移师哈佛医学院，8年后接替他的博士后导师迈克尔·格林伯格(Michael Greenberg)---皇家医学院内森马什普西（Nathan Marsh Pusey）神经生物学教授。

哈佛神经生物学系是世界上第一个神经生物学系（于1966年成立），甚至神经生物学（neurobiology）这个名字可能都是创系主任、现代神经科学的集大成者斯蒂芬·库夫勒(Stephen Kuffler)在给系起名的时候想出来的。当时的想法是，这门新学科将汇集在生理学、解剖学、显微镜学、细胞生物学等不同领域具有专业知识和兴趣的科学家，来研究构成我们的器官系统:神经系统和大脑。这是生物医学科学中非常有远见的一步。

今天，当开发新的、更复杂的技术来研究神经科学时，有了一种融合的方法，使这一领域比1966年更加引人注目。哈佛神经生物学系正在使用先进的生理学、影像学、分子生物学和显微镜方法来研究基因和神经元类型如何塑造神经系统功能、神经系统中神经细胞之间的连接以及潜在的发育机制。在未来10到20年里，将在神经科学领域有一系列惊人的发现。现在有机会解决一些古老的问题，比如大脑是如何运作的，它是如何发展的，以及疾病中哪里出了问题。

在新上任系主任的金蒂实验室隔壁，是研究疼痛的华人科学家，马秋富几乎与此同时辞去了哈佛医学院的教职。

澎湃新闻（2022-11-09 ）报道，马秋富已于2022年秋入职西湖大学任讲席教授，并担任该校系统生理和生物电子医学研究中心主任一职。

从农村小学走向世界顶尖大学

2020年，马秋富在给《写给母校学弟学妹的一封信》，回忆自己学生时代的艰辛。

马秋富1965年9月出生在兰溪市（浙江省的辖一个县级市，由金华市代管）马涧镇马坞村，马坞村在马涧镇几公里之外。

马秋富上的是本村的马坞小学，那时每个行政村都有自己的小学。在70年代初期，学校条件十分简陋，没有教室，也缺乏课本。全校二个班全挤在一个祠堂里，几块木板一隔就是不同的班级了，一二年级一直无法正规教学。

三年级时，学校来了正规师范毕业的马兴春老师。马老师从拼音开始直到三年级的课，重新教了一遍。在马老师严格教诲下，这一年大家的学习成绩都突飞猛进。最重要的是从此激起同学们好好学习的强烈愿望，学习不再需要父母老师的督促了。虽然马兴春老师只教了马秋富一年，却是他真正的启蒙老师。每当有人问起马秋富的学习生涯，首先想起的就是马兴春老师的谆谆教诲和严格要求。

四年级，马秋富班转由陈云龙老师带。陈老师虽然刚从中学毕业， 教学上却是很有方法，他既是同学们的严师，更是同学们的益友。当年条件是极其艰苦，不少同学连学习用具都买不起。陈老师先带同学们一次又一次上山采“咋子”，卖的收入给大家买笔买本子。同时，陈老师又带领大家在校园后面山坡上，种下一大片篦麻。同学们年纪小，难挖的坑，老师自己来；没钱买肥料，同学们就四处收集沟渠里的烂泥；用卖篦麻子的钱买各种学习用具，买体育器材。所以陈老师不光教书，还教给同学们在艰苦条件下怎样依靠自己，克服困难，创造机会的宝贵经验。机会是要靠自己争取的。陈老师教给了同学们要靠自己争取机会的思想和在困难面前如何去克服的方法。

五年级是马根福老师送同学们毕业的。当时五年级和三年级学生在同一个教室，都由马根福老师一人教。印象最深的是马老师鼓励同学之间的互相帮助。有好几次，马老师到镇上开会，他就会叫五年级给三年级学生讲课，叫学习已超前的给同学预习新的一堂课。马根福老师还组织同学们分组晚上一起学习。那时村里还没有电灯，在煤油灯下一起学习了一年。这些难忘的经历，培养了同学们互助的精神，培育同学间深厚的友谊。

小学毕业后，马秋富从马坞到马涧上初中，第一年，每天走路上学，将近走一个小时，天刚朦朦亮就要离开家。2018年马秋富回国探亲，带太太和两个女儿，专门从马坞走老路到马涧，让她们也感受一下马秋富当年的上学之路。

1983年，马秋富毕业于兰溪市第一中学，考上复旦大学生物系生物化学专业。1926年成立的复旦大学生物学系，是国家生物学基础科研和教学人才培养基地，也是国家生命科学和生物技术人才培养基地。1986年，由中国遗传学奠基人谈家桢教授创立复旦大学生命科学学院，是我国最早在大学中成立的生命科学学院。当时刚刚对外国开放交流，复旦生物系有几位老师刚从美国、澳大利亚进修回来，带回来了一整套最新版的英文教科书，每本七八百页，书少人多，同学都抢着看。系图书馆星期六下午就关门，星期天也不开，这些书又不准借出。后来，马秋富通过持续帮图书管理员打扫卫生，终于感动 了他们破例允许马秋富周末、寒暑假把这些书借出来，把全套书看了几遍，学到了远远超越当时国内教科书的知识，为今后攀登科研高峰打下了坚实基础。1987年，马秋富大学毕业，获得学士学位（Bachelor）。同年，考入中国科学院上海生物化学研究所研究生。

1988年，在上海生化所做研究生的马秋富通过了CUSBEA项目的考试。1981 年，继 CUSPEA 项目发起以后，华裔分子生物学家、美国康乃尔大学的吴瑞教授（ Ray Wu ）发起中美生物化学联合招生项目（ China - United States Biochemistry Examination and Application Program），在中国国内选拔优秀的学生赴美国学习生物化学和分子生物学。CUSBEA开辟了国内大规模地选派优秀学生到美国学习生命科学的通道，是我国改革开放后生命科学领域最早的国家公派留学项目。1982～1989年的8年间，总共有422位学者通过CUSBEA项目赴美留学攻读生物学博士学位。他们当中有不少人，此后成长为国际知名生物学家，一直活跃在生命科学领域研究的前沿。至今有5人当选美国科学院院士：王晓东、骆利群、陈雪梅、袁钧瑛、林海帆。2人当选美国艺术与科学院院士：施扬、金亦石。CUSBEA学子中走出2位中科院院士：赵国屏、李蓬，以及一位中科院外籍院士：王小凡。

在CUSBEA项目的支持下，马秋富在洛杉矶加州大学攻读生物化学专业博士（Ph.D.）学位（1988.9 - 1993.12 ）。从1994年 到1998年，马秋富先后在百时美施贵宝和加州理工学院, 完成博士后训练。随后，马秋富在哈佛医学院神经生物学系和Dana-Farber癌症研究所任助理教授（1999 – 2004 年）、副教授（（2004 –2011.2）、教授（2011.2 - 2022 年夏天） 

           从神经发育到针灸机理

马秋富教授从事哺乳动物发育神经生物学方向的科学研究，在躯体感觉神经元的起源、产生、分化和功能调控的分子机制研究等方面作出重要贡献，取得了突破性进展。获得过多项美国联邦政府资助项目。马秋富一直致力于研究疼痛通路。他的研究包括三个阶段，神经发育、脊髓环路绘制和针灸机理研究。

1. 揭示不同外周痛觉回路形成的遗传调控程序

作为博士后，马秋富发现了哺乳动物神经元决定因子 Neurogenin。发现Runt家族转录因子Runx1对皮肤痛觉通路的形成具有重要调控作用，Runx1依赖型痛觉神经元不仅选择性投射至表皮或外胚层来源的组织，而且这些神经元中参与痛、痒、冷、热等感觉形成的多种离子通道和受体的表达均受Runx1调控。而与真皮、肌肉、关节、骨骼、内脏等中胚层或内胚层来源的深部组织的投射神经元相关的多种分子表达程序可被Runx1所抑制。通过对Runx1抑制型基因的进一步分析.首次发现了一组与投射至不同深部组织的神经元相关的分子标记（结果未发表）。源于深部组织的疼痛在临床上更常见，影响也更广泛，但对其分子和细胞机制目前还知之甚少。

2001 年基因组序列发表后，马秋富带领哈佛医学院的几个实验室，绘制了1200个转录因子在发育中神经系统的表达图谱。通过这张图谱，鉴定了控制外周和中枢伤害性感觉神经元发育的两个主要转录因子（Runx1 和 Tlx3）。在2014年，马秋富具体论证了疼痛领域著名的闸门控学说。

2．阐明脊髓中间神经元发育的遗传调控程序。 

脊髓背角是加工和传递痛、痒、冷、热、触觉等躯体感觉信息的初级整合中心。马秋富的主要研究目标之一是阐明不同的脊髓神经回路是如何形成的。专家们发现同源异形盒家族蛋白Tlx3可作为有丝分裂后选择者基因，调节一组兴奋性神经元的发育。通过制备Tlx3条件敲除小鼠并对其详细分析，专家们发现这些Tlx3依赖型脊髓神经元主要参与伤害性刺激导致的痛觉和痒的形成，但不是形成非伤害性温度感觉所必需的。这些研究结果在脊髓背角神经元的个体发育特性和生理学功能之间建立起对应关系。

过去十年，马秋富实验室将发育知识转化为新的遗传工具和解剖学工具，在绘制脊髓传输疼痛的通路方面，做出了开创性的贡献。

3.了解痛觉和痒之间拮抗性相互作用的遗传调控程序。 

正常情况下，痒可被抓挠等行为诱发的痛觉刺激所抑制，而在慢性痒患者中，这种抑制作用缺失。专家们发现，有一组外周感觉神经元是形成痛觉和抑制痒所必需的，如果在小鼠中用遗传学方法使该组神经元停止发挥功能，则小鼠表现出与慢性痒患者类似的症状，因而可将其作为一种慢性痒动物模型。下一步的研究工作将是对介导不同类型躯体感觉之间拮抗性相互作用的脊髓回路进行详细分析，例如介导痛对痒抑制作用、触觉对痛觉抑制作用的脊髓回路等。

近年来，马秋富实验室开始研究针灸实践背后的科学基础，发现电针可以在特定的身体部位，驱动特异的躯体感觉神经-自主神经反射通路， 为至今仍然无解的全身性炎症的治疗提供了新思路。

2019年，马秋富团队在Nature发表文章指出，受伤的即时痛感与之后持续的痛感，是通过不同的神经通路传导的。

2020年8月发表于Neuron的文章中，马秋富团队证实，用低强度电针刺激小鼠的后肢穴位“足三里”和腹部穴位“天枢”时，可以缓解小鼠的炎症因子风暴，把死亡率降低约三分之二。只是，不同刺激方法对应的途径截然不同，刺激“足三里”激活的是迷走神经-肾上腺抗炎通路，但刺激“天枢”时却不能诱导出同样对应的抗炎通路。

2021年10月，马秋富团队等曾在 Nature 发表论文，实现针灸研究的历史性突破，该研究显示一类PROKR2-Cre标记的背根神经节（DRG）感觉神经元，是低强度针刺刺激激活迷走神经-肾上腺抗炎通路所必不可少的。尤为值得关注的是，根据此类神经的躯体分布特点，可以预测在不同部位低强度电针刺激抗炎的效果，从而为穴位相对特异性的存在提供了现代神经解剖学基础。

国际同行撰写的评论认为这是生物电子医学的又一次探索，而有中国文化背景的人则会很快联想到中医和针灸。生物电子医学作为现代医学的研究方向之一，是指用电刺激激活中枢或外周神经系统，通过特定神经通路的介导来远程调节生理功能；传统中医针灸，是指用针刺激穴位，通过经络来远程调节身体机能。背后的机制可能有所重叠。

马秋富的研究没有涉及经络系统，但确实在神经解剖学层面，为中医所说的穴位提供了一些相对特异性的解释。电针刺激和传统针灸都是刺激的方法，只是从科学研究的角度来讲，电针刺激的强度更容易量化，更容易控制激活特定的神经通路。和疼痛本身一样，针灸背后的玄机也是一个“黑箱”。传统医学尽管有着数千年的历史，但背后的科学依据并不明确，针灸到底能否被科学解释，经络和穴位究竟有没有解剖学依据，科学界尚存争议。

马秋富在其西湖大学学校官网的个人主页写道：“系统生理学的近年兴起为现代科学与传统医学之间的对话提供了契机，期待和学生们一起在西湖大学寻求慢性疾病治疗的新思路，新突破。”

系统生理学强调疾病进程中的神经-免疫-靶组织的整体动态互动，但目前还需继续开发工具来调节这种互动以治疗疾病。传统医学已有数千年的历史，但其背后的科学依据还未十分明确，影响进一步改进，提高和推广。马秋富实验室近期针刺工作的突破，为建立现代科学与传统医学之间的对话提供了关键切入点。电针可以通过躯体感觉神经-自主神经反射，远程调节生理，包括炎症控制。躯体感觉神经和自主神经都是巨复杂体系，它们的对话还需在脊髓和大脑进行整合，目前所知还是冰山一角。

在西湖大学，马秋富实验室将系统地绘制躯体感觉-自主神经反射通路, 探索神经信号如何调控各种免疫细胞和组织细胞，优化包括针刺在内的各种物理刺激参数以激活特异的抗炎神经通路，为治疗包括疼痛，肠炎，和脑疾病在内的慢性疾病寻求新思路, 新突破。

就像疼痛通路会有很多条，不同的疾病也会对应不同的神经-免疫-靶组织互动方式，要一条条找、一条条试。西湖大学提供了一个以兴趣为导向的科研文化和环境，国内还有滋养传统医学发展的土壤与合作空间，这让他可以尽可能多地搭建不同的疾病模型，找到更多“穴位”背后的解剖学与神经学依据。

这件事不容易，但这件事有意义。不论是疼痛、针灸还是系统生物学，“黑箱”一个接一个叠放在马秋富面前。于他而言，创新既要跳出箱子，又要“扎”进箱子。