胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是癌症死亡的主要原因之一，年发病率以0.5%的速度递增。通常80%-85%的患者在初诊时就已用无法用手术切除的方法治疗了；在接受手术的患者中，约75%会发生转移。目前，患者5年的平均总生存率（OS）为 12%，而伴有远处转移的患者，其 5年OS低至3%。尽管免疫疗法在其他癌症的治疗中取得了一定效果，但PDAC的特点使其对免疫疗法的反应不佳。因此，急需开发新的治疗模式。 

在癌症治疗中使用抗坏血酸（维生素C）是一个有争议性的话题。临床数据显示，当维生素C口服给药时，血浆浓度不会超过100μM。相比之下，当通过静脉注射给药时，血浆浓度可安全地达到高达30mM，称为药理抗坏血酸(pharmacologic ascorbate, P-AscH⁻，高浓度，静脉给药）浓度，几乎没有副作用。通过静脉输注所达到的药理浓度会迅速分布到细胞外液空间，产生抗坏血酸自由基和过氧化氢。因此，P-AscH⁻利用了癌细胞内氧化还原生物学的基本差异，导致对癌细胞的选择性杀伤。尽管抗坏血酸作为一种替代医学疗法已使用了数十年，但关于P-AscH⁻在癌症治疗中的药物相互作用、安全性、耐受性以及其对癌症治疗的影响等方面的信息非常少见。以往两项使用P-AscH⁻的I期临床试验已经完成，两项试验均确定在与gemcitabine（吉西他滨）联合使用治疗IV期PDAC时，使用75克的P-AscH⁻是安全的；临床试验还表明，在此剂量下，患者的总生存率（OS）可能有所提高，因此确定75克为后续的II期临床试验的使用剂量。

为了进一步检验抗坏血酸是否能提高患者的总生存率（OS），IOWA大学医学院开展了一项随机临床试验，对诊断为IV期PDAC患者采用吉西他滨和/或白蛋白结合型紫杉醇化疗联合P-AscH⁻用于治疗转移性PDAC患者。这是首项利用药理浓度抗坏血酸（P-AscH⁻）来调控癌细胞氧化还原代谢，作为提高总生存率（OS）和无进展生存期（PFS）的随机对照试验。临床试验将确诊为IV期胰腺癌的患者按 1:1 的比例随机分组：一组作为对照组，仅接受吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇治疗（标准治疗方案），另一组在接受标准治疗方案的同时加用P-AscH^-，每周三次，每次 75 克（抗坏血酸组，试验组）。主要观察指标是总生存期，次要观察指标为无进展生存期和不良事件发生率。生活质量以及患者报告的常见肿瘤症状有关结果作为探索性观察指标进行收集。共有36名参与者被随机分组。

静脉注射P-AscH⁻可使血清抗坏血酸水平从微摩尔浓度升高到毫摩尔浓度。在吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇的基础上加用P-AscH⁻（抗坏血酸组），总生存期可提高至16个月，而仅使用吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（标准治疗方案组）的总生存期为8.3个月（P= 0.030）。中位数无进展生存期方面，抗坏血酸组为6.2个月，标准治疗方案组为3.9个月（P = 0.029）。加用 P-AscH⁻并未对生活质量产生负面影响，也未增加不良事件的发生频率或严重程度。研究认为对转移性胰腺癌患者每周三次静脉输注75克P-AscH⁻ 可延长总生存期和无进展生存期，且不会损害生活质量或增加毒性（临床试验注册号：ClinicalTrials.gov NCT02905578）。 

这项研究最显著的结果是发现静脉注射大剂量抗坏血酸与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联合使用，能够将转移性PDAC患者的总生存期从8.3个月显著提高到16个月，这对于预后极差的转移性胰腺癌来说，是非常有希望的结果。抗坏血酸疗法并不是肿瘤治疗的主流。在实际临床应用中，如何将这种疗法与现有的主流治疗方法（如手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等）更好地整合是一个需要考虑的问题。这项抗坏血酸疗法的结果，提示我们一些非传统的药物或者营养物质在高剂量、特定给药方式和联合传统治疗的条件下可能对肿瘤治疗发挥积极作用，可以引导临床研究进一步探索非传统药物在肿瘤治疗中的应用潜力。肿瘤是一个非常复杂的疾病群体，不同类型的肿瘤具有不同的生物学特性。抗坏血酸疗法对于其他类型的肿瘤是否有效，以及在不同肿瘤微环境下是否能发挥相同的作用还不得而知。此外，本项研究的样本量不大，较小的样本可能无法完全代表整个转移性胰腺癌患者群体的特征，需要在更大规模的患者群体中进行验证，以确定这种联合治疗的效果是否具有普遍性。

A randomized trial of pharmacological ascorbate, gemcitabine, and nab-paclitaxel for metastatic pancreatic cancer

Redox Biology，Volume 77, November 2024