过继性细胞疗法（Adoptive cell therapy, ACT），给癌症治疗带来了新希望。在不考虑基因修饰的T淋巴细胞的情况下，ACT疗法主要包括：CTLs（Cytotoxic T Lymphocytes ，细胞毒性T淋巴细胞）；TILs（Tumor Infiltrating Lymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）; 和cTRLs（circulating tumor reacting lymphacyte，循环肿瘤反应性淋巴细胞。 

CTLs 发现的比较早，（20世纪70-80年代）。研究逐渐发现CTLs能够识别并杀伤被病毒感染的细胞、肿瘤细胞以及其他异常细胞，在机体的免疫防御和免疫监视中发挥着关键作用。CTLs杀伤靶细胞的特异性受主要组织相容性复合体（MHC）的限制。20 世纪90年代以来，随着对CTLs认识的深入，人们开始探索将 CTLs 应用于临床治疗。在肿瘤免疫治疗领域，科学家们尝试通过体外培养和扩增患者自身的 CTLs，然后将其回输到患者体内，以增强机体对肿瘤的免疫杀伤作用。近年来，随着基因编辑技术、细胞治疗技术等的快速发展，CTLs在肿瘤治疗、自身免疫性疾病治疗、器官移植免疫耐受诱导等领域的应用取得了重要进展。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法就是一种基于CTLs改造的新型细胞免疫治疗技术，在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。广义而言，TILs的T细胞群体里是包含CTLs的，而实际临床应用上通常的含义，是将外周血中分离提取的细胞毒T细胞(CD8+）当作CTLs。 

TILs是直接从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，它们已经浸润到肿瘤组织内部，与肿瘤细胞直接接触 ，在肿瘤微环境中发挥免疫监视和杀伤肿瘤细胞的作用。由于来源于肿瘤组织内部，对肿瘤细胞表面的抗原具有更高的特异性识别能力。这些淋巴细胞在肿瘤微环境中经过长期的刺激和筛选，能够识别肿瘤细胞独特的抗原表位，对自体肿瘤细胞具有更强的杀伤活性 。从肿瘤组织中提取TILs时，需要手术或粗针活检穿刺获得活体肿瘤组织，这可能给患者带来较大风险，而很多转移的癌症常常无法使用手术方法获取肿瘤组织。 

cTRLs的说法是近些年提出的。cTRLs从外周血液中分离得到，基本上是无创伤采血，几乎所有患者都可能有机会接受此种疗法。cTRLs是在血液循环里能对肿瘤细胞作出免疫反应的淋巴细胞，它们在血液中 “巡逻”，可识别肿瘤相关抗原和新抗原。cTRLs对肿瘤细胞具有特异性反应能力，其杀伤肿瘤细胞的机制可能与 CTLs 类似，虽研究相对较少，但有望成为癌症早期诊断和治疗的新途径。 

美国西北大学Kelley团队发现，并找到能从血液里分离出攻击肿瘤的淋巴细胞的办法。以前他们曾猜测进入肿瘤的免疫细胞可能会回到血液里，后来真在动物血液里发现了类似TILs的细胞，并称之为cTRLs，而且发现cTRLs杀肿瘤细胞的能力和 TILs 差不多。现在，Kelley实验室用新技术微流控免疫磁细胞分选（microfluidic immunomagnetic cell sorting）把强力cTRLs (CD8+ CD103+ T细胞) 分离并培养扩增出来。研究发现这些 cTRLs 能对付好多类型的肿瘤，比如：黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌等。希望能够利用cTRLs技术更早地发现和治疗癌症。

在动物肿瘤模型中TILs疗法和cTRLs疗法的疗效相似

         来自黑色素瘤患者的cTRLs具有强抗肿瘤反应活性，显示了cTRLs可作为对TILs无反应的患者的一种治疗选择。从TILs制备失败的患者中也可重复分离出 cTRLs.高肿瘤反应性以及与TILs的新抗原T细胞受体（TCR）基序的广泛重叠，显示了 cTRLs 可能作为一种比TILs疗法更有效且更简单的替代方案的潜力，为进一步研究和开发基于cTRLs疗法的细胞免疫治疗提供了证据。

1.       Isolation of tumour-reactive lymphocytes from peripheral blood via microfluidic immunomagnetic cell sorting. Nature Biomedical Engineering  10 April 2023

2.       Circulating tumor reactive lymphocytes (cTRLs) isolated from colorectal cancer (CRC) patients are reactive against autologous tumors and show less exhaustion than tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Journal for Immunotherapy of Cancer. 11.6-10.2024

3.       Anti-tumor activity of circulating tumor reactive lymphocytes (cTRLs) isolated from checkpoint-refractory melanoma patients that failed TIL manufacturing. Journal for Immunotherapy of Cancer. 11.6-10.2024