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新辅助治疗抗PD-1疗法可能会增加肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的数量。通常肿瘤组织中有更多的TILs存在,往往有更好的疗效。新辅助抗PD-1治疗后肿瘤的主要病理反应(MPR)通常包括肿瘤坏死和纤维化。那么PD-1治疗后肿瘤坏死组织中的TILs(nTIL)有什么特点呢?
最近的一项研究,对41例有肿瘤组织坏死的黑色素瘤标本进行了T细胞标志(CD3和CD8)的免疫组化(IHC)染色。在这 41 例黑色素瘤中,14 例未做免疫治疗,27例接受了一剂新辅助抗PD-1治疗。肿瘤坏死组织中CD3+ 和 CD8+ nTIL存在的数量,是以缺失/极少或中度/活跃为标准区分为不同的类型,以便对坏死组织中nTIL的存在进行量化。研究终点是MPR和5年无复发生存率(RFS)。
免疫组化检测结果显示,在未作免疫治疗组的患者中,3/14(21%)份标本中有中度/活跃的CD3+ nTIL,2/14(14%)份标本中具中度/活跃CD8+ nTIL。而在PD-1治疗组的标本中,存在中度/活跃CD3+ nTIL 的比率为59% (16/27),存在的中度/活跃CD8+ nTIL的比率为56% (15/27),均高于未接受治疗组。
抗PD-1疗法后,瘤组织的肿瘤坏死明显增加(P = 0.007)。在接受治疗的队列中,中度/活跃CD3+ 和 CD8+ nTIL数量与主要病理反应(MPR)有明显相关性(分别为 P = 0.042;P = 0.019)。有中度/活跃 CD3+ nTIL 存在的患者,其5年无复发生存率高于肿瘤组织中无/极少nTIL的患者(69% 对 0%;P = 0.006),这种现象在多变量分析中依然存在。而单独主要病理反应检测则表现为边缘性显著性。患者接受新辅助抗 PD-1 治疗后的坏死肿瘤组织中存在的CD3+和CD8+ nTIL数量与病理反应和5年RFS相关,也说明PD-1治疗后能增强肿瘤组织中TILs 的浸润和抗肿瘤免疫反应,TILs可能是PD-1治疗的主要效应细胞之一。
利用体外分离培养扩增的TILs进行的过继性细胞治疗(Adoptive cellular therapy TIL-ACT)也可以消除或缩小转移性黑色素瘤。TIL-ACT疗法是一种很有前景的免疫疗法,可作为免疫检查点PD- 1阻断疗法的某种替代治疗,尤其适用于某些晚期黑色素瘤患者。尽管TIL-ACT疗法可以有效治疗转移性黑色素瘤,但其长期疗效仍仅局限于一小部分患者。因此,了解TIL-ACT治疗后,在肿瘤组织中的生物学特点。有助于优化和提高TIL-ACT的疗效。
在另一项究中,利用单细胞转录组学和空间蛋白质组学技术,检测了一组接受了TIL-ACT一期临床试验治疗的转移性黑色素瘤患者的肿瘤标本。在对13例接受TIL-ACT治疗患者肿瘤样本的分析中,在治疗前基线时,那些对TIL-ACT有疗效反应的患者肿瘤组织中有更多活化的T细胞、巨噬细胞和树突状细胞存在,在肿瘤组织中形成强烈的刺激性相互作用。
与无疗效反应的患者相比较,对TIL-ACT有疗效反应的患者中,表现有更高的肿瘤细胞内在免疫原性和突变负荷;表现有更强的CD8+ TIL细胞毒性;耗竭表型;和共刺激作用(costimulation,髓系细胞的I型干扰素信号增强)。经空间邻域分析(spatial neighborhood analyses)技术对细胞-细胞间相互作用的预测分析显示,在有治疗反应的患者中,存在丰富的基线(治疗前)瘤组织内和肿瘤基质中的反应性T细胞网络,其中包括激活的髓系细胞群体向CXCL9+巨噬细胞方向发展和T-髓系细胞网络进一步扩大的倾向。这些发现都表明,瘤内的免疫细胞之间存在强的基线支持网络,与肿瘤对TIL-ACT的疗效反应密切相关。有可能利用这些免疫细胞网络标记物来改善对适合TIL-ACT治疗患者的选择,指导TIL-ACT临床试验治疗的设计。
肿瘤组织中存在增多的TILs, 这样的患者对PD-1和TIL-ACT疗法很可能有好的疗效反应。这与“Hot tumor”的理论很相似。T细胞-髓系细胞网络的现象,表明肿瘤组织中不同类型细胞的协同作用,可能会产生的更全面和强大的抗肿瘤效应,这对抑制肿瘤的进展是至关重要的。目前,只是对这方面的了解不多,随着对肿瘤免疫细胞互动网络,肿瘤微环境和TILs抗肿瘤作用认识的深入,希望能使肿瘤免疫治疗的效果越来越好。
1. Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Necrotic Tumors after Melanoma Neoadjuvant Anti–PD-1 Therapy Correlate with Pathologic Response and Recurrence-Free Survival. Clin Cancer Res (Nov, 2024) 30 (21): 4987–4994.
2. Response to tumor-infiltrating lymphocyte adoptive therapy is associated with preexisting CD8+ T-myeloid cell networks in melanoma. Sci Immunol 2024, 2;9(92)
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GMT+8, 2024-12-22 18:07
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