对乳腺癌研究发现，家族遗传对于乳腺癌的亚型和侵袭性有着重要影响。这意味着如果一个人的亲属患有乳腺癌，那么他们患上这种疾病的风险可能会更高。同时，家族遗传也可能会影响乳腺癌的类型和病情严重程度，这对于预防和治疗乳腺癌具有重要意义。因此，研究人员强调在乳腺癌研究和临床实践中应该重视家族遗传因素的影响。

研究显示，乳腺癌的亚型和侵袭性严重程度的不同，受到累积的胚系遗传（germline genetic variants）变异的影响。这些遗传变异可以形成不同的特定“抗原表位”（epitopes），特别是当这些抗原表位产生于乳腺癌易扩增的驱动基因区域内时，会启动免疫系统的反应。单一的表位各自具有微弱的影响，但它们累积起来的效应，就会激发免疫系统活动，推动肿瘤朝着特定方向演化，

斯坦福大学医学院/陈-扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg Biohub）的研究团队，探讨了遗传因素和免疫系统是如何限制肿瘤发展的路径，并影响疾病进展方向的。研究结果发表于本周的Science杂志（Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity.  31 May 2024）。

研究结果表明，在癌症相关胚系基因中遗传变异的差异，能够影响乳腺癌亚型和侵袭性的不同趋向。累积的遗传差异通过与免疫编辑的共同作用，调节抗原表位的负荷，最终影响到所患癌症的演变。因此，肿瘤的演变并不是一个随机的过程。

研究团队依靠AI机器学习和分析算法，分析了5870例乳腺癌病例，匹配了肿瘤和正常样本的外显子组或全基因组序列数据。这些样本包括4918例原发性乳腺癌、611例转移性乳腺癌和341例导管原位癌。研究人员关注了乳腺癌中常见的基因，如HER2，发现来自基因变异的弱效表位（也称为胚系表位负荷，germline epitope burden，GEB）与不同的肿瘤特征和演变轨迹相对应。研究也发现，个体HLA类型会决定免疫系统如何识别和对癌细胞产生影响，从而影响癌细胞的生长和发展过程。也就是说，特定乳腺癌基因的遗传变异会与患者的免疫系统HLA类型相互作用，导致免疫系统根据个体的HLA类型影响乳腺癌的亚型和侵袭性能力。这包括乳腺癌的HER2阳性和ER阳性亚型，这两组乳腺癌在确诊后的二十年内都有持续的复发风险，但这两组患者是由不同的基因组拷贝数驱动因素促成的。

在早期非侵入性乳腺导管癌样本中，如果癌基因的GEB水平增高，或高风险HER2+或ER+乳腺癌相关基因在体细胞中扩增，免疫系统可能会参与调节这些基因的活性，限制它们在细胞中过度表达，从而控制乳腺癌的发展。高GEB意味着个体携带的抗原表位更多，使得免疫系统更容易识别肿瘤细胞上的抗原，从而引发免疫反应并抑制肿瘤的发展。因此，具有高GEB的个体可能拥有更健全的免疫系统，能更有效地抑制肿瘤的发展。另一方面，在侵袭性或转移性病例中，如果癌基因GEB增高，并且与癌基因扩增同时存在，往往会表现为更具侵袭性的疾病特点，伴有淋巴细胞耗竭的“冷肿瘤”微环境，也就是肿瘤浸润淋巴细胞（TILs)缺失，反映了肿瘤细胞在疾病发展早期逃避免疫系统控制而发生的免疫抑制。

随着癌症的进展过程，肿瘤和宿主免疫系统之间的互动是个动态变化的过程，可能朝着免疫耐受性的方向转变。这显示了肿瘤和宿主免疫系统之间错综复杂的平衡状态的重要性。肿瘤和宿主免疫系统之间的互动会随着疾病发展而发生改变，导致免疫系统对肿瘤的容忍性增加。研究人员认为即使某些看似无害的遗传变异，其在基因功能上几乎没有明显影响，但它们集合在一起，就可能通过免疫编辑的方式共同塑造乳腺癌亚型和疾病侵袭性。免疫编辑的影响在患者疾病过程中可能有所不同，这可能有助于确定治疗干预的时机。

根据这些结果，研究人员认为，肿瘤基因的GEB模式最终有可能成为血液标记物，特别是在HER2阳性和ER阳性乳腺癌的亚组中，有助于揭示乳腺癌发病风险、疾病发展轨迹、复发风险以及发掘潜在的治疗策略。这些发现将对揭示免疫抑制的机制和过程，对治疗策略的干预时机和治疗措施提供新的见解。也为发病早期对疾病类型进行分层，探索癌症预防和早期治疗的新方法提供了可供参考的信息。

            胚系介导的免疫编辑改变了癌症亚型和转移倾向：在肿瘤发生过程中，癌基因中 GEB 高的病灶不太可能获得该基因的体细胞扩增。在浸润前乳腺肿瘤中，高 GEB 对浸润性乳腺癌（IBC）的复发具有保护作用。然而，已经形成的肿瘤如果产生了体细胞扩增，就会被迫形成免疫抑制和逃避表型，并且肿瘤变得更具侵袭性。