在非小细胞肺癌（NSCLC）中，anaplastic lymphoma kinase (ALK)基因突变的NSCLC约占5%至7%的比率，在NSCLC中并不常见，但对于那些有该突变的患者来说，ALK抑制剂靶向疗法通常可能会带来良好的疗效。因此，在NSCLC患者中，检测和识别ALK基因突变是很重要的。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，报告的5年跟踪数据中观察到的Lorlatinib在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效，是靶向治疗中所报道的最长无进展生存期（PFS）的数据。第三代ALK抑制剂Lorlatinib（洛拉替尼），作为一种可逆的强效第三代小分子ALK/ROS1双靶点抑制剂，比第一代药物Crizotinib（克唑替尼）在治疗ALK阳性NSCLC患者中有更好的疗效。PFS提高72％，并且有60％的患者在60个月后没有病情进展。同时，Lorlatinib还能减少92%的颅内病灶进展。说明该药物对这类患者来说是一个更有效的治疗选择。一线使用Lorlatinib为ALK阳性NSCLC患者提供了前所未有的疗效改善。表明Lorlatinib可在初次治疗时为此类患者提供更好的疗效，以改善预后和生存率。

ALK癌基因的重排约占NSCLC病例的5%，患者通常比其他形式的肺癌患者更年轻，很少或从不吸烟，具有腺癌组织学特征。本组患者为IIIB/IV期，以前未接受过对转移性疾病的系统治疗。研究还包括无症状的治疗或未治疗的中枢神经系统转移的患者入组。总共有296名患者被随机分配到Lorlatinib组（每日100毫克，n=149）或Crizotinib组（每日两次250毫克，n=147），主要研究终点为独立审查评估的PFS。主要终点评估在3年后停止，但病人继续被追踪。在5年分析中，Lorlatinib组的随访中位数时间为60.2个月，Crizotinib组为55.1个月。在此时间点上Lorlatinib的五年无进展生存率为60%，而Crizotinib为8%。

数据分析结果也显示，在有脑转移和没有脑转移的患者中，Lorlatinib都比Crizotinib表现出更好的疗效。在有脑转移的患者中，Lorlatinib疗效更为显著（风险比HR为0.08），在没有脑转移的患者中，Lorlatinib仍然比Crizotinib有更好的表现（HR为0.24）。总体而言，5年内，有92%接受Lorlatinib治疗的患者未出现颅内进展，而接受Crizotinib治疗的患者中只有21%未出现颅内进展。表明在长期治疗中，Lorlatinib相较于Crizotinib在预防颅内进展方面更为有效。

Lorlatinib治疗导致3/4级不良事件的发生率较高，主要是由于高三酰甘油血症（25%）、体重增加（23%）、高胆固醇血症（21%）和高血压（12%）的发生率上升。接受Lorlatinib治疗患者，42%出现了中枢神经系统不良事件，其中86%为1/2级。Lorlatinib治疗组中23%的患者因药物副作用而减量，但是，在治疗最初16周内减量并不影响该药物的疗效。与Crizotinib 比较Lorlatinib对于那些有不良预后生物标志物（如EML4-ALK融合变异和TP53突变）的患者来说，在延长PFS生存期方面表现更好，并不会导致新的ALK基因突变的出现。

迄今为止，Lorlatinib的疗效是在NSCLC靶向治疗中，所见过的最好结果之一。遗憾的是ALK基因突变的NSCLC只是肺癌中的很小部分。希望针对NSCLC的主体患者，研发出更多更有效的靶向药物。

Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study.  Journal of Clinical Oncology, May 31, 2024