个体化T细胞疗法根据个体基因和抗原特征进行量身定制的治疗方案，以便提高疗效和减少副作用。个体化T细胞疗法正在成为癌症治疗的重要方式，这与个性化疫苗的发展趋势十分相似。

在癌症免疫治疗研究中，癌症抗原始终认为是引发抗肿瘤免疫反应关键因素，也是潜在的治疗靶点。癌症抗原通常分为肿瘤相关抗原（TAA）和新抗原。TAA作为自体抗原，是存在于特定健康组织和肿瘤中的组织特异性抗原，连同癌症种系抗原（cancer germline antigens），通常在大多数健康组织中呈现表达静默的状态，但在癌细胞中会重新激活表达，或者表达增高。

由于TAA也存在于健康组织，会受到免疫系统中枢耐受机制的控制，因此缺乏激活有效免疫反应所需的抗原特异性。TAAs在不同患者和癌症类型之间是共享抗原，使得一开始就被认为是很有吸引力癌症疫苗的候选抗原类型。最终由于精确性，有效性和副作用等方面的限制，至少目前在实体肿瘤治疗中还没有获得突破性的进展。相反，来源于基因组突变的新抗原（Neoantigens）是肿瘤细胞独有的，理论上不受中枢耐受的管控，被认为是典型的肿瘤排斥性抗原，具有更高的特异性和免疫原性，可被免疫系统识别并予以攻击。与TAA比较新抗原在临床上更具有重要意义，新抗原除了具有肿瘤特异性之外，由于与人类白细胞相关抗原（MHC）可能具有更高的亲和力或结合力，可以引发更强烈的T细胞反应。 

另一类被称为基因组“暗物质”（dark matter）的肿瘤新抗原最近也开始受到关注。是指基因组中的一类未被充分了解或难以解释的变异部分，这些抗原涵盖了由肿瘤细胞异常转录或转录后异常所产生的新抗原，以及肿瘤内所含病原体抗原。 

早期的癌症疫苗领域，最初的方法是制备整个肿瘤的裂解物，当时国内称为“瘤苗”。理论上肿瘤裂解物应该包含患者个体肿瘤细胞的全部抗原。但是，由于肿瘤裂解物中个体抗原表达水平低，抗原成分复杂，也不清楚哪些抗原能导致T细胞介导的肿瘤特异性免疫反应，以及临床效果有限，最终“瘤苗”也没能得到深入发展。 

个体化免疫治疗中的一个重要目标是选择特定抗原制备疫苗，来增强对肿瘤特异性的免疫反应。对应于细胞治疗，这类似选择性扩增或筛选特定的免疫细胞群体来对抗肿瘤。与肿瘤裂解物包含肿瘤组织中的全部抗原相似，从每个患者培养扩增的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）群体中,理论上也应包含全部的抗原特异性T细胞，当然在TILs群体中也有许多未能识别的抗原特异性T细胞克隆(图1a) 

针对抗原和抗原免疫原性的不足，出现了更加精细的抗原开发策略。在追求个体化免疫治疗的过程中，一个基本目标是丰富和加强肿瘤特异性反应的治疗。通过额外将特定抗原纳入疫苗的策略，可以加强癌症疫苗的疗效。这与富集和选择性TILs的概念是一致的（图1b）。这种方法可能只关注那些已知的抗原，这也与TCR-T/CAR-T细胞疗法的主要目标相吻合(图1c)。

以共享新抗原为靶点是一种有前景的疗法，可能使肿瘤具有相同突变的亚组患者迅速受益，且具有成本效益。虽然共享新抗原是疫苗和细胞疗法的令人信服的靶点，但其稀缺性带来了挑战（图1d）。由于患者的HLA抗原限制不均一，且这些突变抗原的发病率很低，这大大缩小了潜在受益患者的数量。 

针对于已经确定的癌症抗原，是T细胞受体（TCR-T）和嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)疗法的主要方式。TCR-T和CAR-T的成功治疗，很大程度上取决于对肿瘤抗原和对相应TCR的精确识别，通常使用的靶标都是针对经过广泛研究的共享TAAs。尽管有可能使大量患者受益，但针对这些TAA抗原的疫苗和T细胞疗法在实体肿瘤中面临类似的挑战，主要表现为免疫原性低或TCR亲和力不足，导致疗效有限，并可能出现脱靶毒副作用。 

通过基因工程技术提高TCR亲和力是一种提高细胞疗法疗效的方法。另一个加强癌症疫苗和T细胞疗法的选项是转向新抗原为靶标。选择新抗原通常能增强抗原特异性和提高与TCR的亲和力。通过靶向共享新抗原，可以快速、经济、和有效地为一部分患者提供治疗，因为这些患者的肿瘤共享相同的基因突变。尽管共享新抗原是癌症疫苗和T细胞疗法的重要途径，但是，由于这些突变在患者中的发病生率低，并且受到患者特定的人类白细胞抗原表型（HLA）限制性的影响，使得潜在受益患者的数量大大减少。为了避免共享新抗原稀缺性的限制，使绝大多数患者都能获得治疗。免疫治疗的关注点开始转向个体化的途径。作为并行的两条主要管线：癌症疫苗领域使用个性化抗原，而T细胞疗法领域则朝着个体化TCR-T发展(图1e)。

研究发现，那些对未知来源抗原产生的肿瘤免疫反应性TILs在基因表达方面，与旁观者（bystander）TILs有着明显的不同，表现为不同的转录组特征。表明前者TILs具有特定的特征，与其他TILs不同。这些发现推动了最近对特定TCR图谱进行体外预测技术（in silico predictors）的发展，为预测未知抗原肿瘤反应性TCR的细胞工程，制备个体化T细胞产品铺平了道路。瑞士洛桑大学Dr. Harari领导的肿瘤免疫治疗团队，将这些抗原特异性不清楚的肿瘤反应性TILs，形象称为孤儿（orphan）TILs, 也许是因为这些TILs前代来源不明，不知道激活T细胞的癌症抗原是谁的缘故。 

然而，这些TCRs是否针对更为广泛的TAAs，还是仅限于新抗原范围仍然不太清楚。而且大多数TAAs和很大比例的新抗原都存在TCRs低亲和力的问题。这意味着TCRs是否能有效识别和作用于不同类型的抗原仍然是一个挑战。解决这个问题的方法可以通过多方面的途径，目的是选择既具有肿瘤反应性又具有高亲和力的TCR（图1f）。这可以通过使用高亲和力TCR的计算机预测模型（in silicon predictors）来实现，这将减少候选TCR列表中低亲和力的TCR的干扰，并增加高亲和力（即新抗原特异性）的TCR的比率。这也反映了癌症疫苗向新抗原的演变。

为了限制肿瘤逃逸的风险，个性化疫苗会选择多个不同的新抗原。而由针对不同抗原的多个TCR组成的细胞产品，可能会带来更好的临床治疗效果。针对不同抗原的多个TCR的选择，可以通过使用TCR聚类算法（TCR clustering algorithm）来实现。因此，你的细胞产品，如果包含了有多种有潜在临床效果的TCR，结合对肿瘤的反应性、抗原结构亲合力和针对多表位抗原的靶向性，将可能代表着一种有前途的细胞免疫治疗产品。最近开发的一种整合了对上述不同变量的预测算法。可以帮助预测和指导个体化疫苗和细胞产品的筛选和治疗方案设计。上述进步意味着我们可以找到与疗效有关的特定TCR，结合细胞工程技术，使个体化基于TCR的免疫疗法变得更加可行和现实。 

Dr. Harari认为“个体化细胞治疗的发展，正在模仿个体化新抗原疫苗的发展路径，预计会取得类似的成功。从癌症疫苗到T细胞免疫疗法，这些肿瘤特异性治疗的崛起，激起了人们的热切期待，也将重塑我们所知的癌症治疗的格局。”

通过3个示例患者（Pt A-C）的简要说明，描绘了癌症疫苗和T细胞治疗策略之间的类比。表中列出的公司来自对所有专注于癌症治疗，基于细胞免疫疗法公司的随机抽样.

                                                                   阎影  王霞