二十世纪上半叶新药发现领域合成化学、结构化学的进步（新药发现史话三十七）

近代以来，各类大学举办和科学期刊的出版，科学发现和技术发明应用的增多，各种学术交流越来越多，这些初步构成了全球的知识传播体系。随着染料、材料和医药工业的兴旺，有机化学蓬勃发展。

一开始，新药发现伴随着生物碱的分离纯化而发展，但当有机化学起步后，新药发现因化学的发展而加快了脚步。进入二十世纪，这一现象越来越明显。

一、二十世纪上半叶合成化学的进展（新药发现相关）

如何说氯仿、水合氯醛是合成药物的起步，那么在十九世纪末期，化学家们合成可卡因等过程中发现的阿司匹林，及二十世纪初根据二乙基巴比妥合成的苯巴比妥是就稳步发展。Emil Fisher在研究中发明了Fisher变换反应，后来Gertrude Elion在合成嘌呤相关化合物时，就应用了这一反应。

Fran漀椀猀 Auguste Victor Grignard（1871-1935）发明的格氏试剂，是含卤化镁的有机金属化合物，用于有机合成中延长碳链，这在有机合成中极为有用。特别是磺胺类抗生素百浪多息上市后，上万种相关化合物被合成、研究，使得新药发现领域呈现出飞跃发展的姿态，也从此，在二十世纪的大部分年代里，化学合成成为新药发现中的核心环节。这些都离不开格氏试剂的功劳。

另外，激素在临床上的应用也归功于化学合成，因为从生物体内提取激素的规模是远远不能满足临床需求的。二十世纪30年代，美国默克公司的Lewis Sarett开发了可的松的全合成工艺，Percy Lavon Julian以胆汁酸为原料，大大提高了可的松的产率。辉瑞开发出从微生物发酵制得的11β-氧化物，把孕酮通过一步反应转化为11β-氢化可的松的技术，而Syntex公司的Russell Marker以墨西哥野生山药为原料，通过四步反应，将薯蓣皂甙元转换成黄体酮（孕酮），这种反应后来被命名为Marker分解反应。Upjohn公司的 D.H. Peterson 和H.C. Murray 使用Rhizopus 霉菌，把孕酮氧化为一个更易于转变为可的松的化合物。这些努力最后使得比黄金还要贵的激素，变得极为便宜。保证了激素药品应用于临床。

青霉素等抗生素开始都是通过发酵生产，可以说是生物药物。但Sheehan在MIT工作期间，第一次全合成了青霉素V，并开发了6-氨基青霉烷酸（6-APA）这一中间体，开启了抗生素的化工合成阶段。1960年左右，Beecham公司与Bristol-Myers公司联合，开发了青霉素的衍生物如苯氧乙基青霉素phenethicillin，更有效的甲氧西林methicillin (Celbenin)。后来又开发了氨苄西林ampicillin，氯唑西林 cloxacillin。半合成抗生素使产量大大增加，并且出现了许多专门以医药中间体为业务的企业。

而我国研发的两步发酵法生产维生素C，以及恶唑法合成维生素B6，同样也大大降低了维生素的生产成本。

美国化学家伍德沃德Robert Woodward（1917–1979 ），于1965年因有机合成方面的贡献而获得诺贝尔化学奖。他有一句名言：对化学家来说，那些已知却尚未合成（全合成）的物质，就像是未攀登过的高山，未测绘过的海洋，未达到的陆地。

Woodward小时候就对化学实验着迷，一边上学，一边自己学习和实验化学反应。当他进入高中时，已经能够独立完成教科书所有的化学实验了，并开始想象着如何合成抗疟药奎宁。

1928年，Woodward联系德国驻华盛顿领事，得到一些德国的化学杂志，其中一本杂志中，德国化学家Otto Paul Hermann Diels和他的学生Kurt Alder发表了他们发现一种反应，即共轭双烯与取代烯烃反应生成取代环己烯。这是一个环化合成反应，并且该反应一次生成两个碳碳键和最多四个相邻的手性中心，所以在合成中很受重视。如果一个合成设计上使用了Diels–Alder反应，则可以大大减少反应步骤，提高了合成的效率。两人因此获得1950年诺贝尔化学奖。

很多有名的合成大师都擅长运用Diels–Alder反应于复杂天然产物的合成，中国庄长恭在Woodward之前尝试用这一反应合成甾体，但由于实验条件等原因失败了。1952年，Woodward用这一反应成功合成了可的松和胆固醇。在后来的各种研究中，他把这一反应运用得炉火纯青。1969年，E.J. Corey在合成前列腺素 （prostaglandins ）F2α和 E2中也应用了这一反应。1979年，S. Danishefsky用这一反应合成预苯酸钠（ disodium prephenate）。

1933年，Woodward进入MIT，但因综合成绩不佳被除名。1935年，MIT再次招收了他，这次学校承认了他的天才。1936年，学校就授予他学士学位，并于1937年，授予他博士学位。他的博士工作涉及雌激素（类固醇）的合成研究。Woodward对于有着新颖的化学结构或有着生物活性的化合物特别感兴趣。

经过短暂的转折，他于1937年下半年应聘到哈佛大学，1960年代，他被聘为唐纳科学教授，可以不参加教书工作而专心研究。

1930年代，英国化学家Christopher Ingold和Robert Robinson等人，都先后提出了化学合成的一些规律，而Woodward非常重视这些理论，并积极地把他们应用到自己的工作中。

1918 年，德国化学家Paul Rabe 和 Karl Kindler 宣布了三步将 d-quinotoxine（奎尼辛）转化成奎宁的方法。1944年，Woodward与美国化学家Bill Doering一起，发表文章宣布他们通过20步反应，从7-羟基喹啉起始合成了奎尼辛（d-quinotoxine），从而完成了奎宁的全合成。

他还合成了麦角酸、叶绿素、土霉素、的士宁、利血平、头孢菌素C、维生素B12、红霉素和秋水仙碱。每种物质的合成都会遇到不同的困难，但Woodward计划周密，注意细节，认真观察操作，最终取得了成功。他的工作有力推动了有机立体化学和反应机制的研究，他还应用分光镜和分析工具，研究反应产物的结构。

在合成维生素B12期间，Woodward与哈佛大学理论化学家Roald Hoffmann一起提出了伍德沃德-霍夫曼规则，也称分子轨道对称守恒原理，主要用于分析电环化反应、环加成反应和σ迁移反应。应用这一规则，可以准确地推断相应化学反应的产物。1981年，霍夫曼凭借这一成果获利了诺贝尔化学奖。可惜Woodward已经去世，否则可能会再次获奖。

二、二十世纪上半叶结构化学的进展（新药发现相关）

1940年，Woodward通过大量化合物的紫外吸收数据，总结出了不同化合物结构有着特殊的紫外吸收光谱等相关规律，并发表文章，阐述紫外分光光度计在化学结构分析中的作用。在二战期间，Woodward作为美国战时生产委员会的顾问之一，和其他科学家被召集起来研究青霉素的结构。

早在之前，美国默克和牛津大学的专家提出了青霉素β-内酰胺类结构并进行研究。英国化学家Robert Robinson提出青霉素的结构是噻唑烷-恶唑酮结构。Robinson于1947年因在花色苷和生物碱方面的研究获诺贝尔化学奖。他于1917年使用串联化学反应，用一锅法合成托品酮（莨宕碱），是生物碱化学的一大进步。

Woodward经过数据分析和仔细研究，提出了青霉素的β-内酰胺类结构。虽然可以用化学化学推理及紫外分光数据分析化学结构，但结构确证工作，就离不开X射线晶体衍射技术。特别是在新合成的化合物呈指数速度增长时，为研究其药理作用和化学性质，必须要对其进行结构确证。

曾在包括G琀琀椀渀最攀渀大学等多个大学学习的Max Theodor Felix von Laue ( 1879 –1960)于1904年至1909年跟随Max Planck学习和工作。后来到Ludwig Maximilian University of Munich (LMU)工作。1911年圣诞节期间，一位到慕尼黑旅行的G琀琀椀渀最攀渀大学校友和他交流了一下自己的博士论文。Laue得知他正在研究可见光在晶体中的衍射问题，于是受到启发，研究起晶体对X线衍射的影响。Laue与同事Paul Knipping 和Walter Friedrich立即开展实验。通过实验，他们发现完全可能通过X射线衍射确定晶体的结构，Laue又提出了一个方程来解释分析衍射数据。1912年，相关结果发表。两年后，Laue获得了诺贝尔物理学奖。

X线晶体衍射技术经过多位科学家的补充优化，为化学和生物学研究提供了极为强大的工具。特别是1912-1913年，英国的Bragg父子（William Lawrence Bragg（1889-1971）和William Henry Bragg（1862-1942））开展了这方面的研究。父亲制作了一台X线分光计，儿子发现了晶体对X线的聚集作用，在Laue方程的基础上，修订为Bragg方程，提高了晶体衍射的正确性。他们对多个晶体进行了测定，得到大量的衍射数据。父子两人因此共享了1915年诺贝尔化学奖。

随后多个科学家进入晶体衍射领域，进一步进行发展和优化。很快，利用这一技术，可以确定原子的大小、化学键的类型的长短，可以分析化学结构和生物分子的结构。1954年诺贝尔化学奖得主Linus Carl Pauling（1901－1994）的第一个课题就是用晶体衍射技术确定辉铝矿（mosz）的结果。他从加州理工大学毕业后到欧洲游学，又从Bragg实验室进一步学习这一技术。后来他提出杂化轨道理论，解释了甲烷的正四面体结构，由此开创结构化学。他在研究氨基酸和多肽时，根据衍射图像认为蛋白质可以形成螺旋结构。而Roald Hoffmann的老师 William Nunn Lipscomb (1919 –2011)因为对甲硼烷boranes的结构研究获得1976年诺贝尔化学奖，虽然他应用了核磁共振技术，但也是通过X线晶体衍射最终确认的。我国的施一公也擅长使用这一技术确定蛋白质结构。结构化学的进展进一步推动了分子生物学的发展，同时也带动化学合成的发展。

关于青霉素的结构，直到Dorothy Hodgkin（1910-1994）应用X射线晶体学，在1945年验证是β-内酰胺类结构，相关成果发表于1949年，获得了科学界的公认。1964年，她因在蛋白晶体学的成就获得诺贝尔化学奖。

Hodgkin于18岁进入牛津大学，在用X射线晶体学方法研究胃蛋白酶时，她意识到这一技术的重要性。她当时接触到了胰岛素，但用那时的X-射线晶体学技术，不能测定胰岛素的晶体结构。在博士期间，她就开始研究胆固醇类化合物。1945年，她发表了碘化胆固醇的三维结构。1948年，她开始维生素B12的结构研究，结果发表于1955年。在获得诺贝尔奖后，她于1969年，经过对技术的不断改进，终于得到了胰岛素的晶体结构。

英国首相撒切尔夫人听过她的课，在担任首相期间，还在唐宁街办公室悬挂Hodgkin的相片。她是英国唯一一位女性诺贝尔奖获得者。

Hodgkin对青霉素的结构确证，说明Woodward推测的正确性。Woodward除了在有机合成方面的贡献，还参与了金属有机化学的创建。

英国化学家 Geoffrey Wilkinson（1961-1996）原本参与了一个原子能项目，后来又转去研究学生时期就感兴趣的过渡期金属与一氧化碳和烯烃的配位体。他还推广了催化剂，三(三苯基膦)含氯化铑，用于烯烃加氢反应。

1951年，杜肯大学Pauson和Kealy报告，他们准备用环戊二烯基溴化镁和三氯化铁合成富瓦烯时，结果合成出了浅橙色物质——二茂铁。另一个英国团队也无意中在另一种反应体内里合成了这一化合物。

当时，Geoffrey Wilkinson正在哈佛，他和Woodwar一起，通过二茂铁的反应特性说明了二茂铁的结构。德国化学家Ernst Otto Fischer（1918-2007），也独立得到了这一成果。

科学界相继对金属的茂、茚、芳烃、烯烃、羰基化合物，以及金属亚烷基和次烷基配合物展开研究，开启了有机金属化学的领域。

1973年，Geoffrey Wilkinson和Ernst Otto Fischer因有机金属化学的贡献而诺贝尔化学奖。而Woodward给诺奖委员会去了一封信，反映自己也应分享这一荣誉。

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彭雷