新药发现史话（三十八）嘌呤结构类似物的发现（6-巯基嘌呤，咪唑硫嘌呤和别嘌呤醇）

Gertrude Elion (1918-1999)的祖父因癌症去世，这成为她长期不懈地从事药物研发工作的一个原因。她的父亲是一位牙科医生，一直与 Burroughs Wellcome药业公司(后来成为GSK公司的一部分)有来往，公司还曾寄一些药物样品到他的办公室。

Elion在1937年，以全班第一名毕业于Hunter大学。因为大萧条，经济尚未完全恢复，作为一位女性，她很难找到一份从事化学研究的理想工作。于是她半工半读，在一边实验室工作，一边兼任高中老师，并且申请了硕士学位（她从未获得正式的博士学位，只是因出色的工作得到了多个大学授予的名誉博士学位），最后每周收入达到20美元。

二战期间，男性多参加战争，工作职位不断增多。1944年，在她父亲的建议下，她来到Burroughs Wellcome药业公司纽约研究院。在那里，George Hitchings（1905-1998）雇佣了她，并给出50美元每周的工资。

Hitchings的团队正在开展核苷酸的研究，因为Oswald Avery 刚刚发表研究成果，认为核苷酸是DNA的一部分，但当时科学界对DNA之类物质并不了解，而DNA结构的初步确立和功能的认识是1950年代的事情了。

Hitchings认为，因为细菌、癌症细胞和许多寄生虫都需要大量的核苷酸进行繁衍，那么就可以通过干扰核苷酸而影响他们的生命周期。Hitchings为自己的团队作了分工，让他们自由地研究自己的工作部分。1948年，他们的嘧啶研发组发现了乙胺嘧啶pyrimethamine这一抗干酪乳酸菌化合物，后来发现是非常有效的治疗疟疾药物。

而Elion则被分到嘌呤组，研究鸟嘌呤和腺嘌呤。当时的研究条件非常艰苦，只有紫外分外法设备，没有纸色谱和离子交换色谱等相关仪器，嘌呤先制成银离子盐、铜离子盐或苦味酸盐，再用结晶法分离。用磷32同位素标记嘌呤，用盖革计数器测定放射性强度。Elion合成了上百种嘌呤相关的化合物，然后研究他们对生物及细胞的影响，并发现了许多有趣的现象，发表了一系的文章。

真正的突破是在1950年作出的，她发现一种化合物可以中止白血病细胞的形成。它在动物身上和人身上也有效地抑制白血病，虽然服用的动物和人都出现复发现象并最终死亡。Hitchings对此表示了极大兴趣，认为这种化合物可以干扰生物体内正常的嘌呤代谢，影响核苷酸即DNA的正常功能，通过这种机制可以治疗肿瘤。其他科学家如Burchenal et al.(1949), Kiddeh et al.(1949), Gellhorn et al.(1950), Sugiura et al.(1950), Law et al.(1950) 等团队，也都印证了这种机制。

于是Elion开始了化学治疗肿瘤的研究，并经过对化合物的优化修饰，然后送往同在纽约的Sloan-Kettering Institute（今天的Memorial Sloan Kettering Cancer Center，美国排名第一肿瘤治疗中心），利用肿瘤细胞进行相应化合物的筛选，在筛选了100多个化合物后，得到了6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）。这一药物可以非常有效地抑制小鼠体内的肿瘤。

1953年，Clarke等人验证了单一剂量和多个剂量的6-MP在动物上的毒性作用，证实了安全性。于是Burchenal等人开始了临床试验。同样在1953年，美国国家肿瘤中心成立， 6-MP也被快速批准上市，规格是50mg的片剂，用于治疗儿童白血病。当时儿童患白血病，生存期只有3-4个月。而6-MP可以大大延长生存期致数年。虽然短期内可以治愈，但最终仍会出现复发症状。于是医生们开始联合雌激素等其它药物，最终达到了80%治愈率。在对6-MP改进时，她们又合成了（硝基）咪唑硫嘌呤(azathioprine ，上市后被称为 Imuran)，这是一个6-MP的前体药物，二者抗癌活性相当。

1958年，Robert Schwartz与 William Dameshek在波士顿一起研究6-MP的抗免疫功能。兔子接受牛血清蛋白注射后，一般会产生相应的免疫抗体。但当他们先给兔子用6-MP几天后，再给兔子注射牛血清蛋白，这次没有观察到抗体产生。于是Elion团队开展了相似化合物的抗免疫筛选。动物模型选用小鼠，外来抗原选为用羊红细胞。结果她们发现咪唑硫嘌呤效果最好。

英国的器官移植的开拓者Roy Calne注意到Robert Schwartz等人动物实验，他首先把6-MP用于狗的肾移植实验中，效果非常明显。于是他联系Elion问有没有更好的化合物供他研究。Elion把咪唑硫嘌呤寄给他。Calne很快反馈来意见，称这种药物的结果“not uninteresting”，动物实验取得了成功。

1961年，Calne将这种药物在肾移植患者中使用，并取得了临床上的成功。多年以后，Calne创立的咪唑硫嘌呤与激素药泼尼松prednisone联合治疗移植后病人，降低免疫排斥反应，成为了世界公认的标准方案。同样也是Calne，在1978年又第一个使用环孢菌素cyclosporine抑制免疫排斥反应，并把它确立为新的标准方案。

通过进一步的研究，Elion还发现了别嘌呤醇allopurinol，这一药物通过抗尿酸机制用来治疗痛风。

1967年，George Hitchings升职为公司副总裁，Elion接过了他的职位，继续从事相关药物的研究。她为自己选择了一个新的课题，治疗病毒感染。1970年代，Elion的团队开发出了阿昔洛韦（acyclovir ，商品名Zovirax），用于治疗生殖器疱疹病毒、带状疱疹病毒及埃巴二氏病毒等。

Elion于1983年退休。她的团队还从1984年开始，与美国癌症研究院联合开发了齐多夫定，这是世界上第一个抗HIV药物。1988年，Elion与Hitchings以及英国的James Whyte Black（1924-2010）一起获得了诺贝尔生理学及医学奖。James Black获奖是因为他发现了普萘洛尔和西咪替丁两个药物。