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青蒿素背后的故事（2）——合作之“痛”
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自1977年我国公布了青蒿素的分子结构以后，我国研究人员完成的青蒿素抗疟临床试验结果陆续在国内外学术期刊发表，引起世界卫生组织（WHO）的高度关注。1980年12月5日，时任WHO总干事的马勒致函我国卫生部称，鉴于氯喹抗性疟的蔓延己达到不可遏制的地步，WHO迫切希望尽快在中国召开一次青蒿素及其衍生物的学术研讨会。
与其说这是一次“求助”，不如说这是一次“摸底”。文革期间，中国基本处于与世隔绝的状态，中国不了解外国的形势，外国也不知道中国的情况。因此，扩大交流应该是你情我愿、互利双赢的好事。既然WHO主动“伸出橄榄枝”，中国政府很快就“笑纳”了。
第一次国际合作：力不从心
由WHO的疟疾化疗学术工作组（SWG-CHEMAL）主持的青蒿素及其衍生物学术研讨会，于1981年10月6-10日在北京隆重召开。会议共有7份研究报告，全部由我方代表宣读，外方代表只有当听众的份，不断提问和参与讨论，随后还分成化学、药理毒理和临床3个小组进行实质交流，他们把该问的问题都问遍了。会议最后通过了一个《发展规划》，并建议中国尽快成立相应的管理协调机构，以便与WHO秘书处联系落实规划的实施。
1982年3月20日，国家卫生部、国家医药管理总局联合成立“中国青蒿素及其衍生物研究开发指导委员会”（简称青蒿素指导委员会）。就在此前的1982年2月1-14日，SWG-CHEMAL委派秘书曲立格、科学顾问海佛尔和李振钧访华，先后参观了北京、上海、桂林、广州的有关科研单位和药厂，并就我国与WHO开发研究项目的技术要求和资助问题初步达成合作协议。
为了给国外机构提供青蒿素类药物用于临床试验和国际注册，中方计划在两年内按照国际标准完成青蒿素（口服）、蒿甲醚、青蒿琥酯（针剂）制剂的质控标准、临床前药理毒性实验资料和临床I、II 、III期等6项课题的研究工作，WHO则向中方提供人员培训、仪器设备和必要的纯种实验动物等。1982年3月，SWG-CHEMAL在日内瓦召开会议，对1982年2月在中国签订的研究合作计划进行精简，只把青蒿琥酯治疗脑型疟列为优先开发项目，同时提出对该制剂生产工艺的关切，拟向中方提出派遣美国食品药物管理局（FDA）技术人员访华，进一步了解药厂生产与管理方面的情况。
根据WHO的提议并经我国政府批准，FDA检查员泰斯拉夫在SWG-CHEMAL秘书曲立格陪同下，于1982年9月21-28日先后到昆明制药厂和桂林第一、二制药厂进行GMP检查。对桂林制药二厂生产青蒿琥酯针剂无菌车间GMP检查的评语是：“在生产上缺乏严格的管理制度；在技术要求上，特别是制剂车间的无菌消毒和测试方法还缺乏科学依据；在厂房设计与设备维护方面尚不够合理”。结论是：桂林第二制药厂生产青蒿琥酯静脉注射针剂车间不符合GMP要求，其生产的制剂不能用于中国以外地区的临床试验。
对昆明制药厂的GMP检查，FDA人员虽未写出详细检查报告，但表示存在的问题与桂林制药二厂类似。为了在我国物色到一个符合GMP要求的药厂生产青蒿琥酯针剂，中方又推荐国内生产条件最好的上海信谊制药厂供其检查，结果FDA人员得出的结论还是：生产条件不符合要求。由于制剂车间未能通过GMP检查，我国与WHO的合作亮了“红灯”！1982年9月30日，曲立格提出两条可选方案：一是由中国新建一个符合GMP标准的青蒿琥酯针剂生产车间，但这样国际注册可能要推迟3-5年；二是利用国外设备加工一批符合GMP标准的制剂，尽快完成国际药物注册所需要的临床前药理毒性研究。
第二次国际合作：有始无终
青蒿素指导委员会认真研究了曲立格的建议，权衡利弊后认为争取时间尽快完成青蒿素类药物的国际注册为上策，便于1982年11月11日致函曲利格，表示同意在国外加工一批青蒿琥酯制剂，同时希望WHO提出推荐合作研究单位。1983年1月4日，青蒿素指导委员会收到曲立格的回信，他推荐美国华尔特里德陆军研究院与我国开展合作。2月14日，曲立格专程赴美国与华尔特里德研究院进行磋商。美方决定于5月30日派国防部国际卫生事务局布朗和华尔特里德研究院海佛尔访问我国，讨论有关青蒿琥酯合作研究事宜。
鉴于事前对美方谈判方案一无所知，加上时间仓促，青蒿素指导委员会担心谈判难以取得实质结果，便于5月24日函告WHO，建议美方推迟访问，并要求对方提前把合作方案寄给我方。12月22日，曲立格寄来《青蒿琥酯的研究合作协议书》正式文本，并称该《协议书》己获得WHO及美国国防部（DOD）同意，希望我方尽快安排三方会晤。接到《协议书》的第二天，即1983年12月23日，青蒿素指导委员会就召集会议对《协议书》进行讨论，但我方认为协议不是建立在“平等互利”和“友好合作”的基础上，而是企图以“条条框框”捆住我方手脚，引起与会人员的极大不满，对《协议书》提出了很多实质性的修改意见。
1984年2月17日，WHO热带病处处长卢卡斯来信，告知我方将于1984年3月13日来华讨论《青蒿酯的研究合作协议书》事宜。1984年5月3日，卫生部和国家医药管理局联合向上级提交了关于批准《合作研究青蒿酯协议书》的请示。1984年10月双方批准了该合作研究协议书。但是，出人意料的是，国外研究青蒿素的势头迅猛！瑞士罗氏制药完成了青蒿素的人工合成，美国华尔特里德研究院已从本土采集的青蒿中分离出青蒿素，并测定了理化常数。曾出席WHO中国研讨会的印度、英国等国专家，回国后就立即开始进行青蒿的引种栽培研究。
WHO热带病处卢卡斯处长当时警告说：“你们研究的东西有被别人抢走的危险”。他这样讲的目的是劝告我方不要在《协议书》问题上与美国讨价还价，实际上也是挑明了：你们手中已经没有什么筹码了！在这种情况下，我方不得不请WHO对某些国家和机构施加影响，转告他们尊重中国的发明权和处理好双边关系，以便今后继续合作。但是，这种“劝说”是徒劳的，因为我们已经将青蒿素及其衍生物的发明全部公开了。
第三次国际合作：不了了之
1985年上半年，SWG-CHEMAL成员与美国国立卫生研究院（NIH）药物化学部主任布鲁西一行访问上海药物研究所。我方介绍了新开发的蒿甲醚的基本情况，对此他们非常感兴趣。恰在此时，被派往美国国立卫生研究院（NIH）接受培训的一名中方人员给CHEMAL写信说，青蒿琥酯可能不是最好的青蒿素衍生物（X.-D.Luo and A.Brossi.Unpublished Report to the CHAMAL Steering Commettee,1984）。于是，CHEMAL决定寻找青蒿琥酯的替代品，而蒿甲醚的出现正中其下怀！
不过，他们经过分析后认为，青蒿素的β-乙醚衍生物（蒿乙醚）的贮存稳定性好，易溶于油相，最适合做成注射剂。因此，他们决定用蒿乙醚代替蒿甲醚，并给出以下理由：虽然蒿甲醚与蒿乙醚的疗效相同，而且溶解性都比青蒿素好，但乙醚无毒，而甲醚可代谢成甲醛和甲酸而产生毒性。此外，β-蒿乙醚是一种良好的结晶体，而α-蒿乙醚是一种油状物。为了研制蒿乙醚，他们从中国弄到一公斤青蒿素，其他少量来自美国密西西比州种植的青蒿。
1986年4月6-7日，在日内瓦召开的会议上，SWG-CHEMAL制定了开发蒿乙醚的计划，仍将考虑继续与中国合作。1987年2月26日，WHO的热带病研究训练署（TDR）秘书Wernsdorfer和西太区RO/TDR官员Shriai访华，向我国提出共同合作开发蒿乙醚的意向。鉴于该药与我国批准生产的蒿甲醚属于同类化合物，为了避免在国际上与我国的蒿甲醚竞争，我方经研究同意与其合作。1987年10月16日，WHO/TDR的Godal处长等一行3人来华访问，就合作开发生产蒿乙醚事项与国家医药管理局达成协议。但后来不知道是什么原因，WHO／TDR对该协议未予批准执行。
事隔两年后，我们才发现WHO/TDR与荷兰ACF公司签订了合作开发蒿乙醚的协议，其财政预算计划（1990-1996年）约为600万美元，包括研发双氢青蒿素苯甲酸醚（Artelinate）水溶性制剂以及开发青蒿资源及生产青蒿素等。2000年，蒿乙醚上市，但在申报进入WHO的基本药品目录时没有获得成功，可能是因为同类型的蒿甲醚、青蒿琥酯已经率先于1995年进入该目录了；也可能是蒿乙醚对神经系统的毒性比蒿甲醚大，而且剂量大成本高的缘故。至于Artelinate水溶性制剂等，未见后续报道。
此后若干年，我国的昆明制药厂和桂林制药厂，虽然也生产了青蒿素产品，但由于生产条件GMP标准未能与国际标准接轨，产品很难直接在国际市场立足销售。西方的某些大制药企业（如瑞士诺华等）却利用他们已有基础，与我国生产青蒿素产品的药厂进行合作，低价购买这些药厂的半成品或成品进行“加工”，换成他们的包装后，成为他们企业的品牌“产品”，以高于数倍或十几倍的价格在世界各地出售。有个别国外企业甚至在我国购买青蒿素原料，仿制加工成各种产品后高价出售。
时至今日，尽管我国生产青蒿琥酯的桂林制药厂和生产蒿甲醚的昆明制药厂，早己实施了GMP生产管理，产品质量符合要求，但令人尴尬的是，它们仍然只能作为一些国外制药公司的原料生产基地。世人只知道青蒿素是这些大公司的产品，在WHO采购的青蒿类产品名单里，在这之前也没有中国生产青蒿素厂家的名字。我国的青蒿素产业仍然没有摆脱被动受制于人的局面，本应属于青蒿素发明国的利益仍没有充分完全体现。这不能不说是从事青蒿素研究的科技人员和生产青蒿素的企业最大的遗憾。
小结
青蒿素的国际合作为什么没有“乐”只有“痛”？这是一个值得我们认真反思的问题。青蒿素合作之“痛”的根源应该是没有自主知识产权，我们与国外的合作只是在给对方“引路”和“传经送宝”。一旦他们把真本领学到手之后，“另起炉灶、自己开伙”也就是很自然的事了。其次，我们在第一次合作中太计较协议书上的文字内容，以为别人离开了我们什么也做不了，结果导致我们还没有“入局”就被淘汰“出局”。另外，原本我们手中已经没有任何筹码，只是我们先走一步积累了一些经验，我们不能固步自封，应该继续加大投入，保持一定的领先优势，这样才可能跟别人合作，并且在谈判桌上占主动。
俗话说，青出于蓝而胜于蓝。如今国外研究机构不仅可以完全独立开展青蒿素研究，而且在青蒿素的其他研究领域也已经具备绝对的领先优势，就连过去我们引以为自豪的青蒿素原料，今后也会变得可有可无。所谓“可有”就是低价出售；所谓“可无”就是根本卖不出去。最近Nature杂志报道，法国的赛诺菲公司利用美国授权的酵母工程菌发酵生产青蒿酸（青蒿素前体），数量已经达到了非常惊人的地步，2012年底已生产出39吨，转化为青蒿素后相当于4000万份抗疟药；2014年底将生产出60吨，转化为青蒿素后相当于6000万份抗疟药！
参考文献
1. 张剑方主编的《迟到的报告——五二三项目与青蒿素研发纪实》，羊城晚报出版社，2006
2. TDR.Report of Fourth Meeting of the Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malarial: Development of Qinghaosu and its Derivatives as Antimalarial Drugs.Beijing,6-10 October,1981）,Document TDR/CHEMAL-SWG/QHS/81.3
3. Peplow M. Malaria drug made in yeast causes market ferment.Nature 494: 160-161,2013 (http://www.nature.com/news/malaria-drug-made-in-yeast-causes-market-ferment-1.12417)
预告：青蒿素背后的故事（3）——523大会战中的“隐情”
青蒿素背后的故事（4）——从“发明证书”和“新药证书”看原创
青蒿素背后的故事（5）——还青蒿素研究历史的本来面目（完结篇）
屠呦呦获拉斯克奖
https://blog.sciencenet.cn/blog-281238-664325.html
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