惊人的发现：高果糖玉米糖浆与癌症生长有关

诸平

Fig. 1 Recent research indicates that the liver converts fructose, increasingly used in modern diets, into nutrients that promote tumor growth in several cancers, suggesting new dietary strategies and therapeutic approaches to combat cancer.

Fig. 2 Fructose is a sweetener added to ultra-processed foods, typically in the form of high-fructose corn syrup. WashU research shows that the liver turns fructose into lipids that many types of cancers crave. (Photo: Shutterstock)

Fig. 3 Gary Patti, the Michael and Tana Powell Professor of Chemistry in Arts & Sciences and a professor of genetics and of medicine at the School of Medicine, all at WashU. Credit: WashU

Fig. 4 Ronald Fowle-Grider, postdoctoral fellow in chemistry, Washington University in St. Louis. Credit: WashU

据美国圣路易斯的华盛顿大学(Washington University, St Louis, MO, USA)2024年12月11日提供的消息，惊人的发现：高果糖玉米糖浆与癌症生长有关(Startling Findings: High-Fructose Corn Syrup Linked to Cancer Growth)。

肝脏将饮食中的果糖(fructose)转化为促进肿瘤生长的营养物质，将高果糖摄入与癌症进展联系起来。这一发现强调了饮食的谨慎和潜在的新的癌症治疗方法。

在过去的50年里，果糖的消耗量显著上升，这主要是由于在饮料和超加工食品中广泛使用高果糖玉米糖浆作为甜味剂。圣路易斯的华盛顿大学最近的一项研究表明，饮食中的果糖可以促进黑色素瘤、乳腺癌和宫颈癌动物模型中的肿瘤生长。然而，2024年12月4日发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究表明，果糖不会直接促进肿瘤的发展。原文详见：Ronald Fowle-Grider, Joe L. Rowles III, Isabel Shen, Yahui Wang, Michaela Schwaiger-Haber, Alden J. Dunham, Kay Jayachandran, Matthew Inkman, Michael Zahner, Fuad J. Naser, Madelyn M. Jackstadt, Jonathan L. Spalding, Sarah Chiang, Kyle S. McCommis, Roland E. Dolle, Eva T. Kramer, Sarah M. Zimmerman, George P. Souroullas, Brian N. Finck, Leah P. Shriver, Charles K. Kaufman, Julie K. Schwarz, Jin Zhang, Gary J. Patti. Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer. Nature, 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-08258-3.   Published: 04 December 2024. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08258-3

参与此项研究的除了来自美国圣路易斯的华盛顿大学的研究人员之外，还有来自美国圣路易斯大学医学院（Saint Louis University School of Medicine, St Louis, MO, USA）的研究人员。

相反，华盛顿大学的科学家们发现肝脏将果糖转化为癌细胞可用的营养物质，这一令人信服的发现可能为许多不同类型的癌症的护理和治疗开辟新的途径。

华盛顿大学迈克尔和塔纳·鲍威尔（Michael and Tana Powell）文理学院化学教授、华盛顿大学医学院的遗传学和医学教授加里·帕蒂（Gary Patti）说：“你可以通过饮食来治疗癌症的想法很有趣。当我们想到肿瘤时，我们倾向于关注他们直接摄入的饮食成分。你把东西放进身体里，然后想象肿瘤把它吃掉了。但人体是复杂的。你摄入体内的物质会被健康组织消耗，然后转化为肿瘤所使用的其它物质。”

“我们最初的期望是肿瘤细胞像代谢葡萄糖一样代谢果糖，直接利用其原子来构建新的细胞成分，如DNA。”该研究的第一作者、加里·帕蒂实验室的博士后罗纳德·福尔-格赖德（Ronald Fowle-Grider）说：“我们很惊讶，果糖在我们测试的肿瘤类型中几乎没有被代谢。我们很快了解到，肿瘤细胞本身并不能说明全部问题。同样重要的是肝脏，它将果糖转化为肿瘤可以利用的营养物质。”

利用一种分析小分子在细胞和体内不同组织中移动的方法即代谢组学（metabolomics），研究人员得出结论，高水平的果糖消耗促进肿瘤生长的一种方式是通过增加血液中循环脂质（circulating lipids）的可用性。这些脂质是细胞膜的组成部分，癌细胞需要它们才能生长。

加里·帕蒂说：“我们观察了身体不同组织中的许多不同的癌症，它们都遵循相同的机制。”

玉米糖浆时代（The corn syrup era）

科学家们早就认识到癌细胞对葡萄糖有很强的亲和力，葡萄糖是一种单糖，是人体首选的以碳水化合物为基础的能量来源。就其化学结构而言，果糖与葡萄糖相似。它们都是常见的糖，化学式相同，但人体对其代谢方式不同。葡萄糖在整个身体中被处理，而果糖几乎完全是由小肠和肝脏代谢的。

这两种糖天然存在于水果、蔬菜、乳制品和谷物中。它们也被添加到许多加工食品中作为甜味剂。尤其是果糖，在过去几十年里已经渗透到美国人的饮食中。它受到食品工业的青睐，因为它比葡萄糖更甜。与今天相比，在20世纪60年代之前，人们摄入的果糖相对较少。一个世纪前，普通人每年只摄入5-10磅（约合2.26-4.54 kg）果糖。用熟悉的术语来说，这大约等于一加仑牛奶的重量。在21世纪，这个数字已经增加到相当于15加仑牛奶。即近百年来普通人年均摄入果糖的量翻了15倍！

加里·帕蒂说：“如果你翻遍食品储藏室，寻找含有高果糖玉米糖浆的食品，这是最常见的果糖形式，你会非常惊讶。”加里·帕蒂也是巴尼斯犹太医院（Barnes-Jewish Hospital）和华盛顿代谢医学院（WashU Medicine）的斯特曼癌症中心（Siteman Cancer Center）以及华盛顿医学院的人类营养中心（Center for Human Nutrition at WashU Medicine）的研究成员。

他说：“几乎所有东西都有果糖。不仅是糖果和蛋糕，还有意大利面酱、沙拉酱、番茄酱等食品。除非你积极地寻求避免它，否则它可能是你饮食中的一部分。”

果糖正好适合癌症的胃口（Cancer’s appetite for fructose）

鉴于近几十年来膳食果糖摄入量的快速增长，华盛顿大学的研究人员想要更多地了解果糖是如何影响肿瘤生长的。

加里·帕蒂和罗纳德·福尔-格赖德开始了他们的研究，他们给患肿瘤的动物喂食富含果糖的食物，然后测量肿瘤生长的速度。研究人员发现，添加果糖会促进肿瘤生长，但不会改变体重、空腹血糖或空腹胰岛素水平。

加里·帕蒂说：“我们惊讶地发现，它（果糖）产生了相当戏剧性的影响。在某些情况下，肿瘤的生长速度加快了两倍甚至更高。摄入大量果糖显然对这些肿瘤的发展非常糟糕。”

但他们实验的下一步一开始就难倒了他们。当罗纳德·福尔-格赖德试图通过给培养皿中分离的癌细胞喂食果糖来重复这个测试时，这些细胞没有反应。加里·帕蒂说：“在大多数情况下，它们的生长速度几乎和不给果糖一样慢。”因此，加里·帕蒂和罗纳德·福尔-格赖德重新开始观察喂食高果糖食物的动物血液中小分子的变化。利用代谢组学，他们发现了多种脂质物种的水平升高，包括溶血磷脂酰胆碱类物质（lysophosphatidylcholines简称LPCs）。另外的培养皿试验表明，喂食果糖的肝细胞释放LPCs。

加里·帕蒂说：“有趣的是，癌细胞本身不能轻易地将果糖作为营养物质，因为它们没有表达正确的生化机制。但是肝细胞可以，这使得它们可以将果糖转化为LPCs，它们可以分泌LPCs来滋养肿瘤。”

癌症的一个决定性特征是恶性细胞不受控制的增殖。每次细胞分裂时，它必须复制它的内容物，包括膜。这需要大量的脂质。虽然脂质可以从头合成，但癌细胞从周围环境中吸收脂质要容易得多。

加里·帕蒂指出：“在过去的几年里，越来越清楚的是，许多癌细胞更喜欢吸收脂质，而不是制造它们。复杂的是，大多数脂质不溶于血液，需要相当复杂的运输机制。LPCs是独一无二的。它们可能是支持肿瘤生长最有效的方法。”

避免果糖（Avoiding fructose）

有趣的是，在人类果糖摄入量激增的同一时期，许多癌症在50岁以下的人群中变得越来越普遍。这就提出了一个问题：这两种趋势之间是否存在联系？在“癌症大挑战”（Cancer Grand Challenges） 2500万美元（$25 million）的支持下，加里·帕蒂最近与华盛顿大学医学院外科副教授曹寅（Yin Cao音译）以及来自世界各地的其他研究人员（他们都没有参与这项研究）合作，研究可能存在的联系（to investigate possible connections）。

更好地了解膳食果糖如何影响癌症发病率将是令人兴奋的。但从目前的研究中得到的一个重要信息是，如果你不幸患了癌症，那么你可能要考虑避免摄入果糖。”加里·帕蒂说，“可悲的是，说起来容易做起来难啊！”

除了饮食干预，该研究的作者说，这项研究可以帮助我们找到一种方法，通过药物治疗来防止果糖驱动肿瘤生长。

加里·帕蒂说：“这些发现的一个含义是，我们不必局限于只针对疾病细胞的治疗方法。相反，我们可以考虑针对健康细胞的新陈代谢来治疗癌症。在我们的研究中，这在老鼠身上起了作用，但我们希望利用我们的观察结果，努力改善患者的生活。”

该研究的作者正与华盛顿大学医学院的临床合作伙伴合作，探索一项与饮食中果糖有关的临床试验。

本研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health grants P30DK056341 and R35 ES028365）、TL1转化科学博士后项目{TL1 Translational Sciences Postdoctoral Program (TL1TR002344)}以及塞特曼癌症生物学途径项目{Siteman Cancer Biology Pathway Program (T32CA113275 and P30CA091842)}的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Fructose consumption has increased considerably over the past five decades, largely due to the widespread use of high-fructose corn syrup as a sweetener¹. It has been proposed that fructose promotes the growth of some tumours directly by serving as a fuel^2,3. Here we show that fructose supplementation enhances tumour growth in animal models of melanoma, breast cancer and cervical cancer without causing weight gain or insulin resistance. The cancer cells themselves were unable to use fructose readily as a nutrient because they did not express ketohexokinase-C (KHK-C). Primary hepatocytes did express KHK-C, resulting in fructolysis and the excretion of a variety of lipid species, including lysophosphatidylcholines (LPCs). In co-culture experiments, hepatocyte-derived LPCs were consumed by cancer cells and used to generate phosphatidylcholines, the major phospholipid of cell membranes. In vivo, supplementation with high-fructose corn syrup increased several LPC species by more than sevenfold in the serum. Administration of LPCs to mice was sufficient to increase tumour growth. Pharmacological inhibition of ketohexokinase had no direct effect on cancer cells, but it decreased circulating LPC levels and prevented fructose-mediated tumour growth in vivo. These findings reveal that fructose supplementation increases circulating nutrients such as LPCs, which can enhance tumour growth through a cell non-autonomous mechanism.