重大里程碑：UQ分拆公司开发出有希望的MND药物

诸平

Fig. 1 An illustration of the protein buildup on neurons that contributes to motor and cognitive symptoms. Image: Adobe.

Fig. 2 Emeritus Professor Perry F. Bartlett and Emeritus Professor Andrew W. Boyd

据澳大利亚昆士兰大学（University of Queensland简称UQ）网站2024年12月10日新闻报道，该校分拆公司研发出有希望的运动神经元病（motor neurone disease简称MND）药物，这是MND药物研究中的一个重大里程碑（Major milestone for UQ spin-out’s promising MND drug）。

由昆士兰大学分拆出来的一家公司（NuNerve），开发的一种治疗运动神经元病（MND）的潜在新疗法，在人体临床试验中已经取得了成功的结果。相关研究结果于2024年12月2日已经在《临床药物调查》(Clinical Drug Investigations)杂志发表——Michael Gerometta, Robert D. Henderson, Richard Friend, Leanne T. Cooper, Jing Zhao, Andrew W. Boyd, Perry F. Bartlett. Evaluation of NUN-004, a Novel Engineered Ephrin Antagonist, in Healthy Volunteers and Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Phase I/Ib, Open-Label, Escalating Dose and Extended Access Study. Clinical Drug Investigations, 2024. DOI: 10.1007/s40261-024-01410-x. Published: 02 December 2024.

参与此项研究的有来自澳大利亚昆士兰大学昆士兰大脑研究所（Queensland Brain Institute, University of Queensland, St Lucia, Brisbane, QLD, Australia）、昆士兰大学临床研究中心（UQ Centre for Clinical Research, Royal Brisbane and Women's Hospital Campus, Herston, QLD, Australia）、澳大利亚克莱夫·伯格霍夫癌症研究中心（Clive Berghofer Cancer Research Centre, Herston, QLD, Australia）以及澳大利亚昆士兰大学医学院（School of Medicine, University of Queensland, St Lucia, Brisbane, QLD, Australia）的研究人员。.

NuNerve是昆士兰大学昆士兰大脑研究所{UQ’s Queensland Brain Institute (QBI)}为商业化研究而成立的，该公司宣布其主要候选药物NUN-004在1期研究中被证明是安全有效的。

NuNerve的主要临床候选药物NUN-004已经显示出治疗肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis简称ALS）的巨大希望，ALS也被称为运动神经元病（MND）或卢·盖里格病（Lou Gehrig’s disease）。NUN-004其他潜在的适应症包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）、中风（stroke）、脊髓损伤（spinal cord injury）和多发性硬化症（multiple sclerosis）。

名誉教授佩里·巴特利特（Emeritus Professor Perry Bartlett）说，这一结果是在与长期同事名誉教授安德鲁·博伊德（Emeritus Professor Andrew Boyd）一起对MND进行了20多年的研究之后得出的。佩里·巴特利特教授说：“对这项研究结果使我们深受鼓舞。这表明，NUN-004有可能为运动神经元病患者提供一种新的治疗选择——不仅可以减缓疾病进展，还可以改善粗放和精细的动作。”

在昆士兰大学副教授罗伯特·亨德森（Associate Professor Robert Henderson）和赵静（Jing Zhao音译）博士的监督下，该人体试验涉及8名MND患者和20名健康志愿者，他们在6个月的时间里服用了NUN-004。

佩里·巴特利特教授说：“有迹象表明，MND患者的病情正在稳定下来，但更重要的是，他们对粗放动作和精细动作的改善给出了积极的反馈。”

MND逐渐攻击大脑和脊髓中的神经细胞，每年会使2000多名澳大利亚人深受其害。名誉教授佩里·巴特利特和名誉教授安德鲁·博伊德在20世纪90年代末开始了他们的研究合作关系。佩里·巴特利特教授说：“我们发现，EphA4蛋白对于将运动神经元从大脑引导到脊髓中的目标至关重要。但进一步的研究表明，EphA4也会在损伤后阻碍运动神经元的恢复。我们的理论是，通过阻断这种作用，我们可以保护运动神经元，并有可能改善运动功能，阻止疾病的发生。”

该团队与Mike Gerometta博士合作设计了一种有效的EphA4阻滞剂NUN-004，并为其申请了专利，用于该临床试验。佩里·巴特利特教授说，现在需要重要的资金来使这种候选药物进入下一阶段的开发。他说：“迫切需要更好的治疗方法。全球只有3种药物被批准可以减缓MND的进展并部分改善生活质量，但没有治疗方法可以逆转这种疾病。这项试验证明了对大脑和神经系统进行基础研究的重要性，看到超过23年的研究现在显示出对患者的潜在益处，这令人欣慰。这项研究也可能有更广泛的应用，作为未来中风、脊髓损伤和败血症的潜在治疗方法。”

NuNerve是由彼德·古迪纳夫信托（Peter Goodenough Trust）和UQ的商业化公司UniQuest共同创立的。NuNerve已从UniQuest获得知识产权许可，作为其专注于预防或治疗MND新技术的一部分。

本研究由NUN-004的制造商NuNerve股份有限公司（NuNerve Pty Ltd）资助。NuNerve股份有限公司参与了研究设计、数据收集、数据分析和手稿的编写。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Background: Erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma A4 (EphA4) is implicated in the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis. EphA4 fusion protein (EphA4-Fc) inhibits EphA4 function in vivo but is too short-lived for prolonged therapy. NUN-004 (mEphA4-Fc) is a modified EphA4-Fc engineered for an extended half-life.

Objective: This first-in-human phase I/Ib study evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics, immunogenicity and efficacy of NUN-004 in healthy volunteers and patients with amyotrophic lateral sclerosis.

Methods: In this open-label study, Part 1 enrolled 20 healthy volunteers in five single ascending dose cohorts (1, 3, 10, 20 and 30 mg/kg), followed by Part 2, which enrolled eight patients with amyotrophic lateral sclerosis in two multiple ascending dose cohorts (cycle 1: 15 and 30 mg/kg) who could continue into an extended access phase (cycles 2–6: 15 mg/kg) for a total of 6 months’ treatment. All participants received intravenous NUN-004; multiple dosing was administered weekly in 28-day cycles. Primary endpoints included safety assessments, single-dose and multiple-dose pharmacokinetics, and anti-drug antibodies. Efficacy assessments were Amyotrophic Lateral Sclerosis Function Rating Score Revised (ALSFRS-R) and forced vital capacity.

Results: NUN-004 was well tolerated, with no serious adverse events or discontinuations. NUN-004 exposure generally increased with dose. Single-dose half-life was 111.7 (± 22.8) h in healthy volunteers (n = 20) and 74.4 (± 19.4) h in patients (n = 6). Steady state was observed in patients by day 8. Steady-state half-life (cycle 1 doses 2–4) was 83.7 (± 26.6) to 101.1 (± 46.0) h. No antibody response was observed. ALSFRS-R showed a slight improvement (+0.09 points/month) to cycle 4 and a slight decline (−0.35 points/month) over the whole study. Forced vital capacity trends were consistent with ALSFRS-R.

Conclusions: This study supports the safety, tolerability and extended half-life of NUN-004, and provides preliminary evidence for its ability to ameliorate disease progression in an amyotrophic lateral sclerosis cohort.

Clinical Trial Registration: Registered on ANZCTR under identifier ACTRN12621000514808 (3 May, 2021).