细胞自噬&细胞代谢

Cell autophagy and cell metabolism

------议大隅良典诺奖

都世民（Du Shimin）

摘要：本文是学习大隅良典诺奖解读的笔记，阐述对大隅良典诺奖的关注点、机理解读和大隅良典如何获得突破?以及思考的问题和相关问题的讨论。

引言

瑞典卡罗琳医学院3日宣布，日本东京工业大学名誉教授大隅良典，因在细胞自噬研究方面的成就，获得2016年诺贝尔生理学或医学奖。

大隅良典，1945年2月9日出生于日本福冈。1974年从东京大学获得博士学位。1974年至1977年，他在美国洛克菲勒大学做博后，随后返回日本，任职于东京大学。2009年起，为东京工业大学教授。

上世纪60年代，研究人员首先发现细胞自噬现象，即利用自身组成物质，进行细胞自身分解和循环。1999年，美国西南医学中心贝丝·莱文教授的团队以乳腺癌细胞系为模型，发现了自噬在乳腺癌中的缺陷与乳腺癌密切相关，还成功克隆了人类自噬相关基因BeClin1，从而使自噬这个生命活动登上了人类疾病研究的舞台。

近些日来，中国媒体广泛关注了一年一度的诺奖公布，迅速成为“热点话题”。特别是科学网头版多篇置顶相关文享。笔者上百度搜索相关报道，发现人云亦云有之，解读机理见仁见智有之，议论者也有，比较少。

笔者在想应该关心什么？有关心创新点；关心得奖人；关心身世和国籍；关心获奖感言；关心诺奖的后续影响。

对于生物学诺奖的解读，关注点是：解读是否科普？解读是否确切？解读是否有误和过头？

对今年生物学诺奖都在议论什么？议创新点；议解读机理；议长远影响；议差距；议差距的原因；议诺奖相关问题和异议。

生物学诺奖机理解读

每年国内媒体和科普期刋都有文章对诺奖解读。笔者关心解读是否科普？解读是否确切到位？解读是否有误和过头？大量的报道文章，人云亦云者多。有见地的文章要化功夫寻找。笔者搜集整理如下：

对诺奖的解读应在高级科普层面，面向有一定知识水平的读者，因此要重点阐述专有名词概念的含义，要介绍诺奖对社会的影响，也应阐述诺奖尚未弄清的问题和未来展望。

  1.自噬（autophagy）一词来源于希腊语auto-，意为“自我”，和phagein，即“吞噬”。因此，autophagy译为“自噬”。这个名词首现在上个世纪60年代。自噬作用(autophagy)是一个真核细胞里常见的细胞活动，细胞受到饥饿胁迫时，会使正常细胞活动受到影响甚至停滞，此时自噬作用可将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉，恢复正常的细胞活动。细胞自噬是一种受基因严格调控的过程。

从字面上看，“自噬”就是“将自己吃掉”。“不过从根本属性上讲，这可不是细胞自杀或细胞凋亡，”细胞自杀是一种不可逆的死亡机制。而细胞自噬，是一种生存机制。两者不可相提并论。前者是细胞自身遭遇巨大伤害后的自我放弃，这样可以保护其他细胞免于伤害。而自噬作用，是指细胞在应对短暂的生存压力时，可通过降解自身非必需成分来提供营养和能量，从而维持生命。相应地，自噬作用也可能降解潜在的毒性蛋白来阻止细胞损伤，或是阻止细胞的凋亡进程。然而自噬并不总是良性反应，它更像是在走投无路时进行的一场豪赌。 自噬机制就好比是细胞自身净化和实现自动环保的一条运输线。它将细胞内代谢废物以及一些过期无用或有损伤的细胞零件，装到其独特的运输工具——自噬小体中，然后沿着特定路线，送到“垃圾加工厂”——溶酶体中，进行回收和废物再利用。

2.降解

存在于所有活体细胞中的重要功能。

上世纪50年代，科学家观察到一种特别的细胞微结构（这种微结构的学名又叫做“细胞器”），这种细胞器含有能够消化蛋白质、碳水化合物和脂肪的酶。后来研究人员将这种细胞器称为溶酶体，相当于降解细胞成分的工作站。在溶酶体中，科学家有时可以找到大量的细胞组成物质，甚至是完整的细胞器。因此，科学家们认为细胞内存在着一种过程——将细胞内的“大型货物”送到溶酶体那儿。即有一种新的囊泡会将细胞成分打包送到溶酶体处进行降解。这种囊泡则被称为“自噬体”（autophagosome）。

3.溶酶体

是一种细胞器。它含有各种可以消化细胞成分的酶。细胞内还存在一种被称为“自噬体”的新型囊泡。当自噬体形成时，它会包裹某些细胞成分，比如那些被破坏的蛋白质和细胞器。这些细胞成分便会降解为更小成分。这一过程为细胞的更新提供了养分和构建基础。

4.细胞自噬——细胞中的关键机制：

这些机制主要包括：调控机制；降解和循环机制；提供能量燃料机制；质量控制机制；中断机制；细胞代谢机制；感染“自我救赎”机制；精密“交通系统”运输机制。

大隅良典和其他研究人员，发现自噬可以调控生理功能，可使细胞组件得以降解和循环。自噬可以快速提供能量燃料，为细胞组件更新提供材料，从而使细胞响应饥饿或其他应激。在感染后，自噬能够清除入侵的胞内细菌和病毒，呈现“自我救赎”机制。自噬对于胚胎发育和细胞分化也发挥作用。细胞还利用自噬清除受损蛋白和细胞器，这是一种质量控制机制。自噬基因的变异能导致基因疾病。干扰自噬作用被认为与癌症相关。中断自噬被认为与帕金森症、2型糖尿病及其它老年易患病相关。

大隅良典怎样获得突破？

1.寻找突破口

在1988年，大隅良典开始建立自己的实验室，他将研究重点放在液泡中蛋白质的降解方面。因酵母细胞比较容易研究，常被用于人类细胞研究模型。为了寻找复杂细胞通路中具有调控作用的基因来说，此模型尤其有用。大隅良典面临着一个主要的难题：酵母细胞很微小，其内部结构在显微镜下很难区分，要确定酵母细胞中是否存在着自噬作用就很困难。怎么办呢？如果在自噬过程激活时，他能中止液泡中的降解过程，那么自噬体就应当在液泡中聚集，在显微镜下就可以看见。于是他培养了缺少液泡降解酶的酵母细胞，并通过饥饿化细胞，激励自噬作用。几个小时后，液泡内就充满了未被降解的小囊泡。这些小囊泡就是自噬体，大隅良典通过这一实验,证明了酵母细胞中存在自噬。更重要的是，他找到了影响自噬作用的关键基因。大隅良典于1992年发表了这项研究结果。

2.实现自噬调控

大隅良典利用改造过的酵母菌株，其中自噬体因饥饿而聚集。如果自噬重要基因失活，这种聚集不应该发生。大隅良典将酵母细胞暴露于一种化学物质，在许多基因中可随机诱发突变，随后他诱导自噬。在一年时间内,他发现酵母自噬，还能找到影响自噬的重要基因。随后他发现这些基因编码的蛋白具有功能性。自噬可由一组蛋白和蛋白复合体调控，分别调控不同阶段的自噬体形成。

3.获得突破性进展

在当时，科研人员首次观察到细胞能破坏自身成分，用膜将这些成分包裹，形成袋状囊泡，并转移给溶酶体（lysosome）进行降解回收。在这之前，人们并不知道这一现象。直到上个世纪90年代初，大隅良典通过上述试验研究,阐明了酵母自身内自噬的相关机理，并且证明这种复杂机制同样存在于人体细胞内。从而获得重大突破！大隅良典因这一重大突破，被授予今年的诺贝尔生理学或医学奖。

对未来的影响

评选委员会在当天发布的新闻公报中指出，大隅良典的研究成果有助于人类更好地了解细胞如何实现自身的循环利用。在适应饥饿或应对感染等许多生理进程中，细胞自噬机制都有重要意义，大隅良典的发现为理解这些意义开辟了道路。此外，细胞自噬基因的突变会引发疾病，因此干扰自噬过程，可以用于癌症和神经系统疾病等的治疗。

有些专家在解读中还指出，细胞自噬能快速提供燃料供应能量，来更新细胞部件。具有“自我救赎”和精密“交通系统”功能。

还能利用自噬机制来消灭受损的蛋白质和细胞器，消灭入侵的细胞内细菌活病毒。对胚胎发育和细胞分化也有贡献。对抵抗衰老带来的负面影响，有举足轻重的意义。

有研究表明，细胞自噬突变与老年人群体中常见的帕金森病、2型糖尿病、心血管疾病、肌肉病变及神经退化性疾病等有关联，细胞自噬突变还会引发一些基因疾病以及癌症。借助大隅良典的成果，研究出可干扰细胞自噬的药物，是治疗上述疾病的一个新思路。

思考的问题及讨论

大隅良典获得今年的诺贝尔生理学或医学奖消息传到我国后，媒体纷纷作了报道，业内专家也作了科普解读，有些专家也提出一些问题：笔者经整理和自己的思考归纳如下：

1.诺奖创新点为什么不是前沿热点课题而是“冷门”？

2.生物学诺奖为什么不是神经网络运行机制，也与人工智能概念引入人脑研究无关？

3.物理学诺奖为什么不是LIG0激光干涉仪测量？

4.诺奖得主为什么说：要做别人没做过的事！什么是别人没做过的事？

5.我国科技比日本落后20年吗？差距在哪里？是人还是物？是制度还是经费？是精神还是物质？

6.是不是有自噬基因的细胞吃没有这种基因的细胞？比例是有多少？

7.细胞自噬机制是否存在于人体的所有细胞之中？产生这种机制的必要条件是什么？

8.细胞自噬机制与大脑的“下水道”形成的细胞机制有无关联？

9.细胞自噬机制在运行过程中所需能量来自哪里？

10.细胞自噬机制的良性反应和非良性反应的转换条件是什么？

以上10个问题有技术性问题，也有非技术性问题。下面着重讨论两个问题：

一是技术问题，细胞自噬机制与大脑的“下水道”形成的细胞机制有无关联？

二是非技术性问题，即我国科技比日本落后20年吗？差距在哪里？是人还是物？是制度还是经费？是精神还是物质？

细胞自噬与细胞代谢

当笔者学习细胞自噬时，有的专家解读这种机制有代谢功能。细胞自噬作用，是指细胞在应对短暂的生存压力时，可通过降解自身非必需成分来提供营养和能量，从而维持生命。自噬机制就好比是细胞自身净化和实现自动环保的一条运输线。它将细胞内代谢废物以及一些过期无用或有损伤的细胞零件，装到其独特的运输工具——自噬小体中，然后沿着特定路线，送到“垃圾加工厂”——溶酶体中进行回收和废物再利用。

相应地，自噬作用也可能降解潜在的毒性蛋白来阻止细胞损伤，或是阻止细胞的凋亡进程。然而人体细胞对非必要成份有降解机制，也有排泄机制，或称“下水道”。这两种机制都属于细胞代谢。无论那一种机制不正常都会产生疾病。

专家们发现以下事实：【8】

一是大脑作为一个器官，它有新陈代谢功能，会清理废物，是在睡眠时进行的；二是睡眠不好，会导致脑代谢不正常，这会导致脑疾病。

1.人体的大部分区域，脑组织所产生的蛋白废物，会由淋巴系统组成的复杂液体运输网进行清理。

2.载有废物的液体通过这类网络，在细胞之间流动，收集这类废物的液体先在细小管道中运行，然后再汇集到粗大管道中。最终进入血管。

3.胶质淋巴系统遍布在整个大脑中，脑中的液体会通过这个网络系统将脑中无用蛋白及其他废物带走。如果这些废物不能及时清理，就会逐渐累积并产生毒性。从而导致疾病。

4.胶质淋巴系统完成这类清理工作，不是在人们工作、学习、活动时，而是在夜间睡眠时完成。

5.脑脊液是随血液的脉动，从珠网膜下腔区(颅骨和大脑之间)进入动脉周围空间。另外，他们发现血管周围间隙边界相邻的血管内皮细胞上却没有水通道。这使他们想到血管内的液体没有进入大脑，其通道只能是通过血管周围间隙进入到星形胶质细胞，然后才能接触大脑组织，这是问题的关键所在。这就是液体通过胶质淋巴系统流入的过程。

如上所述不难看出，

6.）细胞自噬不会由淋巴系统组成的复杂液体运输网清理蛋白废物。笔者思考这细胞代谢产生的蛋白废物在人体内有几种排泄通道？细胞自噬是针对单细胞而言；然而有一种巨自噬(macroautophagy)效应，当细胞质中的蛋白质、脂肪分子形成一片一片的双层膜结构，巨自噬过程就开始了。膜结构会自动卷曲，形成一个具有开口的小球，把周围的细胞质“吞”进去。此后，小球的开口逐渐封闭，成为自噬体(autophagosome)，并向溶酶体(lysosome)靠拢，与之融合，把包裹着的分子倒入溶酶体的“消化液”中。经过消化，尚可利用的分子碎片将被送回细胞质，循环利用。这种巨自噬效应是针对群体细胞，它的作用机理与淋巴系统清扫是不同的机制。大脑的“下水道”也是针对细胞群体而言。两者有无关联？有无矛盾？

7.）细胞自噬的运行机制是否适合人体各个器官的细胞？会不会有些器官无此机制？或者说现在大隅良典发现的基因在大脑中有的器官没有？

8.）细胞自噬的发现有无实用价值，还取决于它产生良性反应是否可调控？例如，人眼的视网膜上有上亿个视细胞，如果产生细胞自噬效应，形成的新结构与原先结构不同，在这种情况下可以认为是非良性反应，如果可控，能否修复到原状态尚未可知，需要研究！

数百万克罗恩病(Crohn’s disease，一种炎症性肠病)患者的患病原因，可能就是因为他们的自噬效应机制出现缺陷，无法抑制肠道微生物的过度生长；大脑神经细胞自噬效应机制的崩溃，则与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和细胞衰老有关。即使自噬效应机制运作良好，它仍可能对人体不利。当癌症病人接受了放疗及化疗后，自噬系统可能救活奄奄一息的癌细胞，使癌症无法根治。产生非良性反应。有时，自噬系统会为了生物体的整体利益，将病变细胞去除，但它偶尔又会热心过度，去除一些重要细胞，完全不理会这样做是否符合生物体的整体利益。这也是非良性反应。如何选择性调控？让非良性反应不发生。

9.）细胞自噬不是瞬间发生，而大脑“下水道”的清扫是在人睡眠时发生，会不会这两种运行机制不发生在同一时段？

10.）细胞自噬在星形胶质细胞中是否不会发生？如果会发生，两种效应会有矛盾吗？

11.）细胞自噬机制在运行过程中所需能量来自哪里？大脑“下水道”的清扫所需能量来自哪里？细胞自噬为何与血液循环系统没有关联？笔者考虑大脑“下水道”的清扫所需能量与血液循环系统有关联，文【8】指出的是血管搏动推动排污机制，这种说法不太靠谱。在细胞中，如果由线粒体提供能量，对于整个大脑要消耗30％的总能量，它能承受得了吗！人体有没有能量控制中心？自噬效应在人体中消耗的总能量是多少？线粒体产生的总能量又是多少？会不会过载。

跟踪研究与做别人未做过的研究

诺奖得主大隅良典为什么说：要做别人没做过的事！什么是别人没做过的事？是前沿热点课题还是“冷门”课题？笔者理解是“冷门”课题。笔者在科学网曾看到中科院有一导师博文指出：他带的研究生选题都是来自国际期刋，大都是热点课题。是否可以理解这是跟踪研究，有的可以看成跟风研究。

为什么这样说呢？跟踪研究是针对某一时段国际上共同探索的新课题，论文创新点大都是分析模型改变、计算方法改变获得的新结果。跟风研究是用已有软件，有进口软件也有国内汇编的软件，改变参数获得数据，写的论文。后者如今甚为普遍。有一种倾向是：研究生论文是利用已有分析模型和已有软件，换参数，给出新结果，无需试验研究，即可发表。审稿人不可能重新计算去验证结果。这是造成重复研究的原因之一。

然而创新研究的特点是有新概会、新思想的提出。如果用专利的分类，这是发明专利。前者属于实用新型专利。

很明显要做别人未从事过的研究，会产生新概念、新思想。跟踪研究与跟风研究是不可能出现新概会。有网文指出：跟踪研究是跟踪不出诺贝尔奖。这话有道理。

当你上百度网、道客巴巴网去查询某前沿研究或新项目研究，你会发现研究生论文题目那么多“同名同姓”！同名是指题目核心选词和关键词。同姓是指论文题目完全相同。笔者奇怪的是，作为导师为什么不审查呢？论文题目完全相同，我国的基金评审怎么会出现这种情况！令人深思。

当你上图书馆书架上找书时，你会发现一个时期的新书名也是一样，书名“关键词”雷同。如今计算机、人工智能、通讯、雷达、脑研究等方面都可看到“神经网络”的书名和章节名称。这正常吗？脑运行机制真是千篇一律“神经网络”机制吗？细胞自噬是神经网络机制吗？不是！

LIG0发表他们测出引力波时，我国反应强烈，有些人认为自己该得诺奖，埋怨政府不给錢，自己与诺奖擦肩而过。一时间四个航天计划測引力波，同时发表在媒体上，被置顶，这说明什么？是出自国家迫切需要，还是能领先全球的新项目？如今LIG0与诺奖无缘不是吗！

有知名教授说：我国科技比日本落后20年！差距在哪里？是人还是物？是制度还是经费？是精神还是物质？每当国际上有大科技事件时，总有人站出来批评中国落后，人们都说“祖国是我的母亲”！如果有人总是说你母亲落后，甚至说你家祖宗落后，你会乐意接受吗！什么落后20年、l00年，这个数字怎么得出来的？如今我国大学毕业生、硕士生、博士生数量、教授、院士数量都在增长，科研人数是世界第一；我国各学科的基础水平也有很大提高，我国科研经费占全球第二；我国的测试条件也有很大改善，不少学科测试仪器是国际一流水平。我们的差距到底在哪儿？条件好了，应该有更多原创性研究才是！

我国基础研究应该有一种鼓励机制，要有一批愿意做冷板凳的研究者，看淡名利，把国家利益放在第一位。但是他们的基本生活必须有保障。不能成为高房价的奋斗者。要让他们为真理而奋斗，为国争光！

参考文献

[1]大隅良典和他的酵母自噬细胞，来源: 北京晚报，2016-10-04 13:14:31

http://news.163.com/16/1004/13/C2HM791Q00014AED.html

[2]郭爽，细胞也懂“自我救赎”——美国细胞自噬专家解读诺贝尔生理学或医学奖，来源：新华社，2016-10-04 23:37。　http://tech.gmw.cn/2016-10/04/content_22293085.htm

[3]解密“自噬” 可用于抗癌，来源: 法制晚报2016-10-04 14:26:07。http://news.163.com/16/1004/14/C2HS7KC000014Q4P.html

[4]诺奖评委：细胞自噬机制是重大发现,新闻直播.2016-10-04 13:22:00 02:00 5714,ws/world/201610/01b5c583-89ef-11e6-8ecd-002590c2aaeb.shtml

[5]细胞自噬与多种疾病密切相关,浙江日报,2016年10月04日05:25 http://news.sina.com.cn/o/2016-10-04/doc-ifxwkvys2618265.shtml

[6]张笑 梅进， 2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来源：科学网 www.sciencenet.cn 发布时间：2016/10/3 17:30:34

[7]谢池春·细胞自嗜，来源：科学网，2016-10-6 19:35本文来自李颖业科学网博客。
链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-449537-1007082.html 

[8]麦肯.内德高（Maiken Nedergaard）和史蒂文.A.戈德曼（Steven A Goldman)，“大脑中的排污系统”，译者马骁骁，《环球科学》杂志，2016年第4期。

[9]诺贝尔生理学或医学奖得主最新文章登上《细胞》子刊，来源：中国新闻网发布时间：2016/10/3 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2016/10/357667.shtm

[10]背景：诺贝尔生理学或医学奖 为人类健康作贡献，来源：中国新闻网 发布时间：2016/10/3。http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2016/10/357671.shtm

[11]王佳雯陈欢欢崔雪芹闫洁，专家解读：细胞自噬机制研究为何摘得诺奖？来源：科学网 www.sciencenet.cn 发布时间：2016/10/3 。

[12]为什么30多年出不了一个诺贝尔奖？ 来源：科学网 www.sciencenet.cn ，2016-10-6 09:31 |本文来自王庆浩科学网博客。
链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-1184431-1006964.html 
[13]2016年诺贝尔奖要说的一些话， 2016-10-6 20:10。本文来自张明科学网博客。
链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-358729-1007090.html 

[14]细胞自噬机制可充当“清道夫”，来源:新民晚报，2016年10月05日09:54http://news.dahe.cn/2016/10-05/107567915.html

[15]冯文之  陈扬  俞立 ，细胞自噬分子机制的进展，《生命科学》 2015年07期

[16]2016诺贝尔：孤独的酵母之大隅良典 ， 2016-10-5 16:50 。本文来自王振科学网博客。链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-976008-1006850.html 
[17]为何诺奖帖子满屏飞，折射出的是什么？ 2016-10-4 13:58本文来自宁利中科学网博客。链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-750818-1006663.html 

[18]北大教授饶毅：中国生物医学总体落后日本20年以上，来源：澎湃新闻网 ，2016年10月03日 20:33，http://news.ifeng.com/a/20161003/50059441_0.shtml#_zbs_duba_jsws
[19]获得诺贝尔奖的“细胞自噬”是什么:人类细胞一个重要机制，来源：新浪科技，2016-10-03 18:42:49。

[20]日科学家大隅良典获诺贝尔医学奖因发现细胞自噬机制，来源：环球网，2016-10-03 17:36:00 。

[21]靠它拿下诺贝尔奖：细胞自噬机制究竟是什么？环球科学，2016-10-03 22:06:00  。