2023年3月20日，加州大学洛杉矶分校DonaldKohn等人在Cell期刊发表了题为“Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing”的文章。该研究表明，碱基编辑技术可一次性治疗罕见而致命的遗传疾病—CD3δ重症联合免疫缺陷（CD3δ-SCID）。

研究背景

CD3δ重症联合免疫缺陷（SCID）是由CD3D基因的双等位基因突变引起的危及生命的先天性免疫缺陷（IEI）。在正常的T细胞发育过程中，T细胞受体（TCR）组装起始于内质网，因为CD3异二聚体与TCR链结合以输出到高尔基体。CD3δ对于TCR复合物的生产组装至关重要。因此，CD3δ链的缺失导致TCR聚集体发生缺陷而滞留在细胞内，导致胸腺生成早期停滞。CD3δ-SCID的婴儿缺乏T细胞，在出生后因为无法抵抗感染，通常在两年内死亡。目前，骨髓移植是治疗这种疾病的唯一可行的方法，但骨髓移植这一过程对于CD3δ-SCID婴儿来说也充满风险。

研究结果

研究人员使用腺嘌呤碱基编辑（ABE）技术，以纠正患者造血干细胞和祖细胞（HSPC）中的CD3δ基因的致病单碱基突变。实验结果显示，ABE对致病突变的纠正率为71.2%±7.85%（n=3）（图1）。

图1. CD3δ-SCID患者的HSPC中致病突变的纠正率为71.2%±7.85%（n=3）

接下来，研究人员将ABE修复的HSPC细胞移植入人工胸腺类器官后，产生了成熟的T细胞（图2）。这表明了对CD3δ-SCID患者的干细胞进行碱基编辑可以修复其致病基因突变。

图2. 编辑的CD3δ-SCIDATO来源的T细胞表达成熟特征

最后，研究团队将这些ABE修复后的HSPC细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，16周后从小鼠骨髓分离的人CD3+细胞中CD34D缺陷的逆转率为88%，这表明经过碱基编辑的HSPC细胞可以长期存在，并产生了正常免疫系统功能所需的T细胞（图3）。

图3. 移植的人HSPC在人源化小鼠模型中保持高水平的基因校正

讨论

综上所述，该研究证明了纠正CD3δ-SCID突变的高效的碱基编辑技术能够可靠地挽救T细胞的发育和功能，为开发针对CD3δ SCID患者的一次性治疗奠定了基础。

参考文献：McAuley GE, Yiu G, Chang PC, et al. Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing. Cell. 2023;186(7):1398-1416.e23.

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撰文：邹婷婷

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队