Nature:突破性的新型减肥药比目前的治疗方法更有效

诸平

Associate Professor Christoffer Clemmensen from the University of Copenhagen has developed a new type of weight-loss drug that uses the hormone GLP-1 to deliver neuroplasticity-modulating molecules to specific brain areas, significantly enhancing weight loss in mice. This innovative approach could offer a potent alternative to current treatments with fewer side effects and is now moving towards clinical trials.

据丹麦哥本哈根大学卫生和医学学院（University Of Copenhagen-The Faculty Of Health And Medical Sciences, Copenhagen, Denmark）2024年5月19日提供的消息，超越传统减肥药:突破性的新型减肥药比目前的治疗方法更有效（Beyond Traditional Diet Pills: Groundbreaking New Weight Loss Drug Is More Effective Than Current Treatments）。哥本哈根大学的克里斯托弗·克莱门森（Christoffer Clemmensen）副教授开发了一种新型减肥药，它使用激素GLP-1将神经可塑性调节分子传递到特定的大脑区域，显著提高了老鼠的减肥效果。这种创新的方法可能为目前的治疗提供一种副作用更少的有效替代方法，目前正在进行临床试验。相关研究结果于2024年5月15日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表——Jonas Petersen, Mette Q. Ludwig, Vaida Juozaityte, Pablo Ranea-Robles, Charlotte Svendsen, Eunsang Hwang, Amalie W. Kristensen, Nicole Fadahunsi, Jens Lund, Alberte W. Breum, Cecilie V. Mathiesen, Luisa Sachs, Roger Moreno-Justicia, Rebecca Rohlfs, James C. Ford, Jonathan D. Douros, Brian Finan, Bryan Portillo, Kyle Grose, Jacob E. Petersen, Mette Trauelsen, Annette Feuchtinger, Richard D. DiMarchi, Thue W. Schwartz, Atul S. Deshmukh, Morten B. Thomsen, Kristi A. Kohlmeier, Kevin W. Williams, Tune H. Pers, Bente Frølund, Kristian Strømgaard, Anders B. Klein, Christoffer Clemmensen. GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature, 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07419-8. Published: 15 May 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8

参与此项研究的除了来自丹麦哥本哈根大学的研究人员之外，还有来自美国达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, TX, USA）、美国印第安纳波利斯的诺和诺德研究中心（Novo Nordisk Research Center Indianapolis, Indianapolis, IN, USA）、美国印第安纳大学（Indiana University, Bloomington, IN, USA）、德国亥姆霍兹慕尼黑的核心设施病理学及组织分析（Core Facility Pathology & Tissue Analytics, Helmholtz Munich, Neuherberg, Germany）的研究人员。

此项革命性研究介绍了一种新的肥胖治疗方法，它在老鼠身上的减肥效果超过了目前的药物。这种方法是将分子直接输送到大脑的食欲控制中心，从而影响神经的可塑性。一种新的减肥药利用激素GLP-1靶向控制食欲的大脑区域，与现有药物相比，可能减少副作用并提高疗效，人体试验正在进行中。

“我认为今天标注的药物是第一代减肥药。现在我们已经开发出一种新型减肥药，它可以影响大脑的可塑性，而且似乎非常有效。”上述研究论文的通讯作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心（Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research at the University of Copenhagen）的副教授兼组长克里斯托弗·克莱门森说。

在这项研究中，克里斯托弗·克莱门森和他的同事展示了减肥激素GLP-1的新用途。GLP-1可以作为“特洛伊木马”（‘Trojan Horse’），将一种特定的分子偷运到老鼠的大脑中，在那里它成功地影响了大脑的可塑性并导致体重减轻。

克里斯托弗·克莱门森解释说：“GLP-1与这些分子结合的效果非常强。在某些情况下，这些小鼠的体重减轻量是仅用GLP-1治疗的小鼠的两倍。”

这意味着未来的患者可以用更低的剂量达到同样的效果。此外，对于那些对现有减肥药反应不佳的人来说，这种新药可能是一种选择。

克里斯托弗·克莱门森说：“我们在老鼠身上的研究显示，与目前市场上可用的减肥药治疗的患者所经历的副作用相似，包括恶心。但由于这种药物非常有效，我们也许能够降低剂量，从而在未来减轻一些副作用，尽管我们仍然不知道人类对这种药物的反应。”

这种新型减肥药的测试仍处于所谓的临床前阶段，即基于细胞和实验动物的研究。下一步是人体临床试验。

克里斯托弗·克莱门森强调说：“我们已经知道基于GLP-1的药物可以导致体重减轻。我们附着在GLP-1上的分子会影响所谓的谷氨酸神经递质系统（glutamatergic neurotransmitter system），事实上，其他对人类参与者的研究表明，这种化合物家族具有显著的减肥潜力。有趣的是，当我们将这两种化合物结合成一种药物时，我们得到的效果。”

这种药物必须经过三个阶段的人体临床试验。根据克里斯托弗·克莱门森的说法，这种药物可能需要8年的时间才能上市。

大脑为过度的体重辩护（The brain defends excessive body weight）

克里斯托弗·克莱门森和他的同事对用于治疗慢性抑郁症（chronic depression）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）的分子产生了兴趣。这些分子阻断了一种叫做NMDA受体的受体蛋白，这种受体在大脑连接的长期变化中起着关键作用，在学习和记忆领域受到了科学的关注。针对这些受体的药物将加强和/或削弱特定的神经连接。

克里斯托弗·克莱门森解释说：“这个分子家族可以对大脑产生永久性的影响。研究表明，即使是相对较少量的治疗也会导致脑部病变的持续变化。在我们的工作中，我们也看到了神经可塑性的分子特征，但在这种情况下，是在减肥的背景下。”

人体已经进化到可以保护一定的体重和脂肪量。从进化的角度来看，这可能是我们的优势，因为这意味着我们能够在食物短缺的时期生存下来。今天，在世界大部分地区，粮食短缺已经不是问题，越来越多的人患有肥胖症。

“如今，全球有超过10亿人的体重指数（BMI）达到或超过30。这使得开发治疗这种疾病的药物变得越来越重要，这些药物可以帮助生物体维持较低的体重。减肥这个话题就是我们投入大量精力研究的，”克里斯托弗·克莱门森说。

特洛伊木马将神经可塑性的小分子调节剂偷运到食欲调节神经元中（A Trojan Horse smuggles small molecule modulators of neuroplasticity into appetite-regulating neurons）

我们知道，基于肠道激素GLP-1（intestinal hormone GLP-1）的药物有效地靶向大脑中对减肥至关重要的部分，即食欲控制中心（appetite control center）。

克里斯托弗·克莱门森研究小组的博士后、上述研究论文的第一作者，也是合成这些分子的化学家乔纳斯·彼得森（Jonas Petersen）说：“在细胞水平上,这种新药的惊人之处在于它结合了GLP-1和阻断NMDA受体的分子。它利用GLP-1作为特洛伊木马，将这些小分子专门走私到影响食欲控制的神经元中。如果没有GLP-1，靶向NMDA受体的分子将影响整个大脑，因此是非特异性的。”非特异性药物通常与严重的副作用有关，这在以前治疗不同神经生物学疾病的药物中已经看到。

克里斯托弗·克莱门森说: “许多脑部疾病很难治疗，因为药物需要穿过所谓的血脑屏障(blood-brain barrier)。像多肽类(peptides)和蛋白质(proteins)这样的大分子通常很难进入大脑，而许多小分子则可以无限制地进入整个大脑。我们已经利用GLP-1肽（GLP-1 peptide）对大脑食欲控制中心的特异性通路，将这些非特异性物质中的一种仅输送到该区域。”克里斯托弗·克莱门森补充道:“在这项研究中，我们关注的是肥胖和减肥，但事实上，这是一种将药物输送到大脑特定部位的全新方法。所以，我希望我们的研究可以为治疗神经退行性疾病或精神疾病等全新类型的药物铺平道路。”

克里斯托弗·克莱门森和博士后乔纳斯·彼得森以及哥本哈根大学的一位前科学家安德斯·克莱因(Anders Klein)共同创立了生物技术公司奥希亚药业公司（Ousia Pharma | Danish biotech start-up），这是哥本哈根大学的一家衍生公司。该公司正在继续发展这项研究中提出的治疗严重肥胖的医学概念。

这项工作得到了伦德贝克基金会奖学金(Lundbeck Foundation fellowship R238-2016-2859)、生物创新研究所(BioInnovation Institute grant number NNF20OC0063538)、诺和诺德基金会(Novo Nordisk Foundation grant numbers NNF17OC0026114, NNF22OC0073778, NNF19SA0059305, NNF18OC0032728, NNF14CC0001, NNF18CC0034900 and NNF23SA0084103)、韩国国家研究基金会(National Research Foundation of Korea, NRF 2021R1A6A3A14044733)以及美国国立卫生研究院（NIH grants R01 DK119169和DK119130-5830)的资助。

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Abstract

The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is a glutamate-activated cation channel that is critical to many processes in the brain. Genome-wide association studies suggest that glutamatergic neurotransmission and NMDA receptor-mediated synaptic plasticity are important for body weight homeostasis1. Here we report the engineering and preclinical development of a bimodal molecule that integrates NMDA receptor antagonism with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonism to effectively reverse obesity, hyperglycaemia and dyslipidaemia in rodent models of metabolic disease. GLP-1-directed delivery of the NMDA receptor antagonist MK-801 affects neuroplasticity in the hypothalamus and brainstem. Importantly, targeting of MK-801 to GLP-1 receptor-expressing brain regions circumvents adverse physiological and behavioural effects associated with MK-801 monotherapy. In summary, our approach demonstrates the feasibility of using peptide-mediated targeting to achieve cell-specific ionotropic receptor modulation and highlights the therapeutic potential of unimolecular mixed GLP-1 receptor agonism and NMDA receptor antagonism for safe and effective obesity treatment.