本月15日，国际医学科学杂志《Cureus: Journal of Medical Science》发表了一篇关于狂犬病疫苗的最新综述论文（见参考文献），论文的题目是《用于狂犬病预防和治疗的狂犬病疫苗（Rabies Vaccine for Prophylaxis and Treatment of Rabies: A Narrative Review）》。杂志《Cureus》是国际著名的施普林格·自然集团期刊（Springer Nature group of journals）的一部分。

现将此综述论文全文译成中文供参考。

用于狂犬病预防和治疗的狂犬病疫苗(4)

4.  狂犬病疫苗的治疗应用及新型治疗方式(1)

Therapeutic applications of rabies vaccines and novel treatment modalities

目前，PEP的标准治疗方案包括人用狂犬病免疫球蛋白（HRIG）和狂犬病疫苗联合应用[2]。在2021年1月至12月间，卡佩高韦达(Kempegowda)医学科学院（KIMS）的医院和研究中心进行了一项前瞻性研究，123例III类动物咬伤受害者提供了HRIG与全程抗狂犬病疫苗联合应用的安全性和有效性的临床证据[28]。HRIG通过在感染部位中和病毒来提供即时被动免疫，而狂犬病疫苗则刺激免疫系统产生长期有效的主动免疫[28]。

与HRIG联合使用的最常用的疫苗是灭活或已杀死的狂犬病毒疫苗[12]。 对这些灭活疫苗的免疫会随着辅助性和细胞毒性T细胞的激活而逐渐产生，从而能够产生病毒中和抗体，提供长期有效的主动免疫。 这些疫苗在全球范围内使用[29]。

RIG和疫苗疗法处治狂犬病的有效性已经得到证实，尤其是在暴露后及时施用时。在一项公开标签（非盲）、单臂（随访时间）研究中，Hanna等人对12名健康成年受试者进行了研究，发现戊二醛/色谱纯化的HRIG（RIG-C）在24小时内引发了快速的狂犬病中和抗体增加，在第4天达到峰值并持续至第21天[30]。然而，RIG的使用存在局限性，例如RIG在全球范围内的可获得性，潜在的过敏反应，以及暴露后立即及时给药的必要性。在同一项对12名健康成人受试者进行的开放标签单臂研究中，共记录到15例不良反应事件(AE)，包括胃肠道疾病、注射部位疼痛/结节、头晕和四肢疼痛，除1名受试者出现中度口咽疼痛外，其他不良反应事件均为轻度[30]。一旦出现临床症状，狂犬病治疗的效果就会下降，这强调了早期干预的重要性。最近的研究重点是开发新的治疗策略，包括在狂犬病毒生命周期的不同阶段靶向病毒复制的分子和抑制宿主先天免疫反应某些途径的分子[31]。在一项小鼠研究中，根据以往的研究结果，选择了六种化合物的鸡尾酒方案：caspase-1抑制剂、肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂、丝裂原（mitogen）活化蛋白(MAP)-激酶抑制剂、小鼠干扰素(IFN)-α/β、、法匹拉韦（favipiravir）、利巴韦林（ribavirin）和HRIG[31]。甘露醇（Mannitol）被用作血脑屏障开启工具[31]。这项研究的结果报告，与病毒对照组的小鼠相比，接受鸡尾酒药物治疗的小鼠的存活时间有统计学意义的延长。他们发现，包括IFN-α/β在内的联合药物治疗鼻病毒(rhinovirus，RV)感染小鼠的中枢神经系统中，促炎分子(pro-inflammatory Molecules：caspase-1和TNF-α)显著下调[31]。虽然RIG和疫苗的传统联合疗法仍然是PEP的标准，但正在进行的研究正在发现治疗狂犬病感染的新治疗途径。

一种方法是使用佐剂或新型疫苗配方来增强免疫反应。佐剂可以增强免疫反应，潜在地提高疫苗效力。另一项针对小鼠的动物研究表明， Toll-样受体7 (TLR7)是一种感知单链病毒RNA的先天受体，缺乏TLR7会导致狂犬病毒(RABV)免疫小鼠的抗体产生降低[32]。结果表明，TLR7缺陷影响生发中心(GC) B细胞的募集，导致GC形成减少，最终结果是RABV中和抗体(VNA)受损， Th1免疫应答不足[32]。针对TLR7信号通路激活的新型狂犬病感染治疗是提高未来狂犬病疫苗当前疗效的有希望的策略。

正在探索新的疫苗配方，如病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs），因为它们能够诱导更有效和更有针对性的免疫反应。另一项利用狂犬病毒样颗粒(RV-VLPs)在小鼠体内进行的动物研究使用稳定的细胞系，通过慢病毒转导（lentiviral-based transduction）人胚胎肾(HEK)-293细胞产生RV-VLPs[33]。本研究建立了G蛋白表达细胞系(HEK-G)以产生含G病毒样颗粒，并在小鼠体内评价了这些颗粒的免疫原性，发现RV-VLPs能够诱导针对狂犬病毒G蛋白的特异性免疫应答[33]。这些结果鼓励了新的VLPs的研究，因为这些颗粒产生了特异性抗体反应。

（未完待续）

参考文献：

Kaye A D, Perilloux D M, Field E, et al. (June 15, 2024) Rabies Vaccine for Prophylaxis and Treatment of Rabies: A Narrative Review. Cureus 16(6): e62429. DOI 10.7759/cureus.62429　

https://www.cureus.com/articles/257103-rabies-vaccine-for-prophylaxis-and-treatment-of-rabies-a-narrative-review#!/　

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