达尔文评论:人类病原体毒力的进化(4)

Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens

当一种新的传染病开始广泛流行时，我们特别关心其病原体毒力进化的趋势：变弱还变强？

绝大多数情况下，人类病原体毒力进化的趋势是逐渐变弱，但在某些情况下也有可能逐渐变强。

我们需要更深入地了解其中的规律，使我们在未来新的传染病出现时，能及时准确推测其毒力演变的方向，从而能更有效地采取应对措施。

在今年２月１４日出版的《Proceedings of the  Royal Society. B　(英国皇家学会报B)》上，英国牛津大学生物系的Sunetra Gupta 博士发表了一篇综述论文，题目是《Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens （达尔文评论:人类病原体毒力的进化）》，对上述问题进行了充分的讨论。现将此文译成中文，供参考。

目录：

摘要

1.前言

2. 抗原多样性背景下病原体进化的基本框架

3. 完全交叉免疫条件下毒力的进化

4. 免疫逃避的作用

5. 离散多位点毒株类型的出现

6.不稳定毒株的动力学

7.免疫对严重疾病的作用

8.药物干预的效果

9.结论

4. 免疫逃避的作用

The role of immune evasion

向最佳毒力状态的进化，即R0典型的最大化，发生在变种之间存在激烈竞争的系统中，通常由交叉免疫介导，如前所示。从概念上讲，后者对应于主要抗原决定簇的不变性。在保护性免疫的主要目标多种多样的病原体中，毒株之间的交叉免疫水平可能较低;这导致竞争的放松，从而允许具有不同R0的毒株之间共存，其程度与它们之间的交叉免疫(cross immunity）（γ)水平相称(图1c)。

如果免疫以允许共同感染的方式发展，毒株之间的竞争也可以放松：这有效地减少了交叉免疫(γ)，从而可以允许不同毒力的毒株之间在一定程度上共存[14]。如果毒性较强的类型能够在宿主内驱逐毒性较弱的类型，即使后者在宿主之间传播更成功，那么共同感染甚至可能逆转毒株之间竞争的结果。对于具有强交叉免疫的宿主病原体系统，已经提出了许多这样的阐述[3,15]，但它们通常导致单一毒株（在没有共同感染的模型中具有比预期更低或更高的毒力)占优势，或只保留少数具有相似特征的毒株。

通过逃避免疫而共存的一个有趣例子可以在博德氏杆菌属细菌（Bordetellae bacterial species）中找到，其中两种细菌(百日咳杆菌和副百日咳杆菌)引起百日咳并在人群中共同传播，它们都是从支气管败血博德氏杆菌（Bordetella bronchiseptica）

进化而来。据信，副百日咳杆菌是最近才出现的，这就要求它能打破因接触百日咳杆菌而在人群中产生交叉免疫所造成的障碍。小鼠研究[16]表明，这种免疫逃避的基础是O抗原在副百日咳杆菌中的保留;这种抗原在百日咳杆菌中不存在。O抗原是革兰氏阴性菌外小叶（outer leaflet ）内脂多糖(LPS)结构的一个组成部分，参与多种免疫逃避过程，如补体介导的杀伤和抗菌肽（antimicrobial peptide）介导的杀菌作用。在这个特殊的例子中，副百日咳杆菌的O抗原被证明可以抑制先前接种过百日咳杆菌的小鼠体内交叉反应抗体的结合，从而允许定殖。当然，这意味着这些病原体之间的交叉免疫是不对称的(图1c中γ1 > γ2 )，因为百日咳杆菌不能在已经对副百日咳杆菌免疫的宿主中定殖。正因为如此，理论上，即使副百日咳杆菌的传播率(R0)较低，副百日咳杆菌也能胜过百日咳杆菌，因此，只有在满足这一条件的情况下，它们的共存才能发生[17]。在毒力方面，人们认为，副百日咳杆菌产生的症状比百日咳杆菌更温和，从而表明类似病原体或同一病原体的不同毒株之间的共存会导致临床表型的变化。

　图2.　病原体种群内的毒力谱是由其主要抗原决定簇的变异性决定的。

The spectrum of virulence within a pathogen population is determined by the variability of its principal antigenic determinants.

所有病原体都含有保守的抗原决定簇，以及一些具有变化能力而不丧失病原体功能的抗原决定簇。在主要抗原决定簇保守的情况下，所有毒株之间存在激烈的竞争，这导致最佳毒力的单一毒株占主导地位。（见以上左图）

All pathogens contain antigenic determinants which are conserved, as well as some that have the capacity to vary without loss of pathogen function. In the case where the principal antigenic determinants are conserved, there is strong competition between all strains and this leads to the dominance of a single strain of optimal virulence.

相反，当主要抗原决定簇是可变的时，我们观察到要么是稳定的共循环，要么是可能具有不同毒力的各个抗原类型的依次占优势[18]。（见以上右图）

By contrast, when the principal antigenic determinants are variable, we observe either the stable cocirculation or sequential dominance of discrete antigenic types [18] which may vary in virulence.

（未完待续）

原文全文链接：

Gupta S. (2024) Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens. Proceedings of the  R.oyal society. B　(英国皇家学会学报),  291( 2016): 20232043.　14 February 2024，https://doi.org/10.1098/rspb.2023.2043 

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