新药审评的建议

李连达   李贻奎

新药审评关系到我国新药的发展创新，关系到广大患者的医疗水平和医疗卫生事业的发展。过去做了大量工作，审评了大量新药，在治病救人、防病治病方面起到了重要作用。成绩是主要的，应该充分肯定。但是也存在大量问题。一个突出的问题就是，2008年积压了两万多个品种，最后来一次大杀大砍，清仓大处理。时隔六年，现在又一次积压了两万多个品种，审不完，批不出去，是不是再来一次大杀大砍清仓处理？这样周期性的积压，被迫进行的清仓处理，不是长久之计。给国家、各科研单位、各生产企业，造成大量不应有的人力、物力、财力和时间的浪费。后果很严重。

2008年积压两万多个品种，每个品种的科研费约为200万，就有四百多亿的投入。再加上人力、物力、时间的投入。最终只有一小部分批准投产，大部分被否决，或被搁置。这就意味着上百亿的损失，有些药厂被迫停产，甚至破产，不仅仅是药厂、科研单位的损失。也是国家的损失。现在又积压了两万多个品种，科研费投入不止四百亿，可能更多。如果，这一批积压品种最终只有少数能够批准生产，大多数被继续积压或者被砍掉，那么损失将会更加严重。因此，在审批新药问题中，周期性的大积压，给国家、人民、科研单位及企业带来的损失是无法估计的。而且更重要的一点，由于审批过程不正常，就严重影响了各科研单位及各企业研发新药的积极性。很多研究单位或生产企业，已经不再搞新药研制。这样下去，对于我国新药的创新发展将产生很消极的影响。因此，这个问题应该尽快从根本上解决。

新药审评的周期性大积压，其根本原因在于“进”“出”不平衡。“进”多“出”少，逐渐积累就形成了大积压。在美国FDA是：“宽进严出”，申请新药从宽，批准新药从严。该批准的就批准，占有一小部分，不该批准的，就及时否决，占有绝大部分，甚至有90％以上的申报品种都被否决。由于它能够果断的、科学的、合理的肯定和否定所有的审批品种，所以申报多少，批出去多少（包括批准的和批驳的）。因此，它不存在大量积压问题。

我国在新药审评过程中，最初是“严进宽出”，申报新药很严，但是做完所有工作，特别是Ⅲ期临床以后，绝大部分都批准生产。申请严，批准容易，不存在积压问题。以后逐渐发展为“宽进宽出”，申报新药很容易，批准也很容易，基本上是报多少，批多少。也不存在积压问题。但是出现了另一个问题，一年之内批准的新药证书达到几千份，甚至上万份。出现严重混乱状态。官商勾结，钱权交易，横行无忌，一批官员倒了下去。因此，后来又纠正这种情况，形成了“宽进严出”，申报从宽，一年可以报几百件、几千件新药，但是批准从严，能够批准的是极少数，大批药物没有批准生产，但是也没有及时否决退审，而是大量的药品处于留尾巴补工作，既不批准也不否决的长期积压状态。这样就形成了大量积压，2008年居然积压了两万多个品种。这两万多个品种绝大多数是既不批准也不批驳，既不肯定也不否定，长期积压，没完没了的要求补工作。

当时有人提出一个理论，叫做“举枪不发，等待自杀”。就是有些品种不合要求，不能形成新药，但又不肯明确指出，给予否决，而是“举枪不发”，没完没了的提问题，补工作，甚至拖延七八年，补了几十次，仍然是不批不否。等待厂家自动撤销申请，自愿的“饮弹自尽”。而这些厂家，又不甘心“自杀”，这样就形成了大量品种的积压，既不批准又不否决，压了两万多件，最后没有办法，就采取大杀大砍，集团处理，两万多件只有极少部分批准生产，绝大部分被否决或者继续积压。这次事件后，“进”“出”问题仍然没有解决，以后有些品种仍然不能够果断的批准生产或否决退审。

经过几年积压，又一次形成周期性的大积压。说明根本问题是“进”“出”不平衡，多进少出或只进不出，造成的恶果。这个根本问题不解决，只解决一些枝节问题、次要问题，将来很难避免再次出现周期的大积压。就如同菜市场成堆处理积压的西红柿烂白菜，清仓大甩卖。这种做法如何保证新药审批的科学性、严谨性、准确性、公平合理？这不是解决问题的上策，是不得已而为之的下策，不应成为常规方式。这种做法不仅给研制单位、药厂造成了极大的损失。而且也对国家的医药健康事业发展带来了很大的阻力，造成了很大的不良影响。将使我国新药发展陷入低谷，陷入很不正常的状态。

为什么会出现这个问题？大概与一个规定有关。据说，有个规定：谁批准的药或否决的药，谁要终身负责。审错了，批错了，要终身负责。看起来很严格，很科学，很合理，但是不可能。因为，一个药在申报的时候，虽然做了大量研究工作，审批的时候，也只能根据它做的工作进行审评，评论它的是否安全有效，能不能治病救人。但是研究工作毕竟有限，临床观察的也就是几百例、几千例。而进入市场以后，要几万例，几百万例的大规模临床使用，很多在研制时期没有发现的潜在问题会逐渐暴露出来。有很多不可预测的问题会出现，这是审评人员无法预测的，不能要求他们在审评的时候就能预测到十年、二十年以后这个药物可能出现的新问题。正如有的病人要求大夫看一次病以后，要保证他一辈子不长瘤子。这怎么可能？医生看一次病，只能解决这一次病的治疗问题，怎么能保证他一辈子不长瘤子？同样的，新药审评人员也只能保证这一次审评很严格，很科学，很准确，但是不可能保证这个药在今后十年、二十年之后出现新的问题。

再一个问题就是由于这个严格规定，给所有审评人员（包括官员及专家），戴上了一个很严厉的紧箍咒。使他们不敢大胆批药，不敢作出果断的判断，既不敢批准，也不敢否决。唯恐批准的药出了新的毒性或不良反应，出了新的问题要终身负责。也不敢否决一些药，唯恐今后又发现这个药有新的治疗作用，更有价值的作用，否决错了，也要承担全部责任。因此，造成审评人员不敢承担责任，不敢果断的作出决定。出现审而不决，决而不批，把大量新药压到库房里。要求没完没了的补工作。结果积压两万个品种，就算是再采取大杀、大砍、大清仓的办法把这两万多件处理了。那么如何保证今后不再发生周期性大积压？

因此，解决新药审评品种积压问题，要从根本上解决问题，不能只抓枝节问题。“进”的问题应该宽到什么程度，应该有科学的标准。门槛怎么定？条件怎么定？符合什么条件可以“进”，不符合的就劝退。在“出”的时候，无论是批准还是批驳，也应该有科学、合理的标准。过去有的时候，批准或批驳的标准，不够合理、不够科学、不够全面，带有很大的随意性。以人代法，以言代法，根据某些人的看法作出结论。因此，为了保持“进”“出”平衡，应该制定更详细、更科学、更具体、更合理的标准、审评标准、批准标准、否定标准等等。

此外，新药审评应该抓重点、抓关键。而不是抓枝节问题，甚至喧宾夺主。在审评新药的时候，是否安全有效，能否治病救人，是首要的关键问题。必须是疗效好、安全、能够治病救人的药才能批准生产。但是过去审评中有一种趋向，往往对这个药是否安全有效，能否治病救人，不太重视。而重视的是，实验研究是否高、精、尖，是否写的文章达到SCI水平，这些研究是否获奖。把这些作为首要的评审标准，而对于是否安全有效，能否治病救人，反而放在次要地位。这样就出现了一些不正常的现象，过去有的批准的新药，科研水平很高，方法、手段、指标很先进，实验做的很漂亮，论文是高水平的甚至评奖的。但是上临床以后，疗效不好，没有使用价值。这样的新药，批准以后，会造成很坏的影响。因此，今后审批新药的时候，一定把首要重点放在安全有效、治病救人上，其他一些问题应作为辅助的、次要的。不能喧宾夺主，不能以次要问题代替主要问题。

在2015.7.31“国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告”共有10项规定，都很重要。其中，一、二、三、四、五及第十项很正确，应该贯彻执行，但与品种积压无必然联系，无论有无积压都应执行。而且执行了这几项规定不一定能完全预防“审不完，批不完”的周期性大积压问题。第六、八两项是对已发生品种大积压的善后处理，但不能预防下一次大积压，也不应成为常规工作方式。第七、九两项可提高审批效率，有助于防止品种积压的再次发生。应认真贯彻执行。

关于仿制药审批问题，也应有所改进。如果有一个药需要仿制，国内有六七千家药厂都仿制，行不行？如何选择药厂？选择药物？控制数量？有计划、有目标、有组织的进行仿制。不能现在这样分散的、无组织的，谁想仿制就仿制，一个药八百家仿制，一千家仿制，有这个必要吗？现在是分散仿制，八百家仿制，就要有八百份科研费，八百套科研资料，八百套科研队伍，重复浪费极大。今后，仿制能不能有组织、有计划的进行？比如，根据药物特点及市场需要，有必要五百家仿制，那么把这五百家组织一个合作集体，做一份工作，批准了，达到要求后，五百家共享。这样，既节约了科研经费、人力、物力、财力，减少了重复审批的工作量。又使仿制的产品能够统一，不像现在，仿制的是同一个药，但是不同厂家有不同标准、不同工艺、不同质量、不同疗效，出现混乱。建议仿制药，要有计划、有组织、有目的，有限度的搞，而且最好能够统一的搞。

关于中药问题，这个文件里面基本没有考虑。没有考虑中药的特殊性，需要制定一些特殊规定。比如，中药往往一个方子加一味药就是一个新方子，减一味又是一个新方子，加加减减这些改进，是作为新药？还是作为低水平重复？这个问题应有合理规定。

新药评价要求优效性，新药必须优于老药，但是中药的老药很多，没有标准药，不像西药，每一类药都有“首选药”“标准药”，跟它比一下，优于它就可以。中药，没有标准药，跟谁比？所谓中药的优效性往往是主观臆断，带有很大随意性，缺乏客观标准。所以，中药的入门标准怎么定，怎么严格，怎么提高门槛？另外，中药的出口怎么考虑？具备什么情况下可以批准，什么情况下应该继续做工作，什么情况下应该果断的否决？这些标准有待完善，有关中药的问题，应该专题考虑。中药有一些传统的古方，用了几千年。这些药是不是可以放权？由地方的药监局批准生产？还有医院制剂，如何合理的扩大使用范围，发挥更大的作用，但是又要防止一放就乱。像这样一些问题，需要专门考虑。建议，由国家中医局和药监局组织专门讨论改善有关中药的新药审批问题。

以上建议未必正确，仅供参考。

附：（http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/125660.html）