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如何杀死让人变老的“僵尸”细胞 精选

已有 3030 次阅读 2024-5-17 09:57 |系统分类:海外观察

"潜伏在你身体各处的,从肝脏到大脑,是被称为衰老细胞的僵尸般实体。它们不再像以前那样分裂或功能正常,然而它们抵抗死亡并释放有害生物信号的混合物,这可能会减缓认知能力,增加虚弱感并削弱免疫系统。最糟糕的是,随着年龄的增长,它们的数量会增加。

在过去的十多年里,研究人员一直在尝试用各种药物选择性地摧毁这些细胞。在2015年发表的一项关键研究中,明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所和佛罗里达州朱庇特市斯克里普斯研究所的一个团队发现,两种化合物达沙替尼和槲皮素的组合可以杀死老年老鼠中的衰老细胞。这种治疗使老鼠变得不那么虚弱,恢复了它们的心脏功能,并提高了它们的跑步耐力。这一发现为一种称为“senolytics”的新医学领域打开了大门。

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现在,来自动物研究和人类临床试验的新结果为该领域增添了动力。在老鼠和猴子身上,研究人员正在使用基因工具重新编程和杀死衰老细胞。其他人正在设计具有senolytic特性的免疫细胞。大约20项临床试验正在进行中。研究人员正在测试新的和重新利用的药物,这些药物可能具有senolytic特性,以期对抗与年龄相关的疾病,包括阿尔茨海默病、肺病和慢性肾病。

“我相信senolytics将在临床上产生影响,”加利福尼亚州南旧金山市Unity生物技术公司的首席执行官Anirvan Ghosh说,该公司正在开发senolytics。“我认为真正的问题是药物是什么样子,以及第一个获批的药物是什么。”

僵尸细胞

衰老细胞最初是在1961年由美国生物学家Leonard Hayflick和Paul Moorhead描述的,他们发现实验室培养皿中的人类细胞在死亡或进入细胞衰老的暮光状态之前最多只能分裂大约50次。在实验室中,分裂的细胞可能需要几周时间才能变成衰老细胞。但研究人员尚未揭示这个过程在体内需要多长时间,衰老细胞能持续多久,以及是否所有类型的细胞都能变成衰老细胞。

 

除了达到细胞分裂的限制外,由于其他因素如物理损伤、营养不良或紫外线引起的DNA损伤,也可能导致细胞衰老。研究人员最初认为,这是为了防止受损细胞失控复制并引发癌症。在某种程度上可能是这种情况,但细胞在体内停留而不是简单地死亡(例如通过称为凋亡的控制性程序)是没有道理的。

研究人员最终发现,衰老细胞在避免凋亡,以便能够提供服务,它们喷出一种强烈的炎症信号混合物——包括白细胞介素-6和干扰素-γ——这些信号促使免疫系统清除受损细胞。这有助于为受损组织的再生和修复腾出空间。

这个过程在免疫系统随年龄减弱之前是有效的,导致衰老细胞的积累,引发过度炎症。研究人员发现,衰老细胞的积累和与年龄相关的炎症与许多疾病有关,包括骨质疏松症、糖尿病、心脏病、肾病和阿尔茨海默病。对于该领域的许多科学家来说,这一认识促使他们从理解细胞的作用转向研究如何杀死它们。

改变平衡

senolytics中的一个关键策略涉及设计药物,阻止衰老细胞抵抗凋亡。通常,这些细胞通过产生抗死亡蛋白而存活。用药物阻断这些蛋白可以迫使细胞屈服于死亡。

研究人员说,Unity生物技术公司在这方面处于领先地位。在2月份的一项研究中,Ghosh及其同事发现,与健康小鼠相比,糖尿病小鼠视网膜中的衰老细胞更多。该团队预测,眼睛血管中的衰老细胞可能在糖尿病相关的视力丧失中发挥作用。"

 

这种被称为糖尿病性黄斑水肿的状况是由高血糖引起的,它使得那些脆弱的血管变得渗漏,特别是在老年人群中。这种眼病是全球致盲的主要原因之一,据估计影响着2700万成年人。但是大约一半的患者从标准治疗中获益甚微,标准治疗使用的是最初旨在减缓血管生长的癌症药物。Ghosh说:“这是一个未得到满足的需求。”

研究人员设计了一种名为foselutoclax的药物,它可以阻断BCL-xL的作用,BCL-xL是在衰老细胞中丰富的关键抗死亡蛋白。当他们将药物注射到糖尿病小鼠的眼睛中时,它杀死了供应视网膜的血管中的衰老细胞,而没有伤害健康细胞。Ghosh说:“我们看到非常选择性的消除。”

这种senolytic药物使糖尿病小鼠的视网膜血管渗漏减少了大约50%。此外,接受治疗的小鼠在视力测试中的表现比对照组更好。接下来,团队转向了人类。在二期临床试验中,研究人员向大约30人的眼睛中注射了一次foselutoclax。十一个月后,与接受安慰剂治疗的参与者相比,接受senolytic治疗的人在验光师的图表上平均能多读5.6个字母。

Ghosh说,仅仅几周后,一位参与者打电话给他说治疗让她的生活变得轻松多了。另一位在他们的色觉上看到了迅速的改善。该团队预计将在今年晚些时候发布结果,但与此同时,Unity正在进行另一项二期试验,将比较senolytic和标准疗法。

研究人员说,Unity的结果是令人充满希望的。“我认为在未来五年内,我们可能会看到这种治疗糖尿病性黄斑水肿在临床上提供,”在梅奥诊所研究衰老的Sundeep Khosla说。

一些科学家并没有从头开始制造senolytics,而是在测试已经存在的药物。这些包括在美国获批作为癌症治疗的dasatinib,以及两种市售的植物衍生化学物质,称为槲皮素和菲瑟汀。后两者作为补充品出售,以减轻炎症,促进大脑健康并降低年龄相关疾病的风险。这些说法基于啮齿动物研究,其中药物已被证明可以清除衰老细胞并减少炎症。

 

2019年的一项研究中,研究人员使用dasatinib和槲皮素去除了阿尔茨海默病小鼠模型中的衰老脑细胞。与给予安慰剂的动物相比,接受senolytic治疗的小鼠脑部炎症减少,记忆力得到改善。受到这些来自小鼠的有希望数据的鼓舞,北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆的维克森林大学医学院的Miranda Orr及其同事去年进行了首次药物组合在早期阿尔茨海默病患者中的安全性试验。

Orr的团队给五个人间歇性地使用了三个月的dasatinib和槲皮素。研究人员发现这些药物是安全的,并且dasatinib存在于脑脊液样本中,表明它可以进入大脑。虽然在大脑液体样本中未检测到槲皮素,但Orr说她怀疑它确实到达了大脑并被迅速分解。该团队现在正在进行一项更大规模的试验,跟踪服用安慰剂或药物组合的阿尔茨海默病患者和非患者在九个月后的认知情况。Orr说,结果应该在2025年发布。

Khosla说,今年还应该有来自迄今为止最大的dasatinib和槲皮素人体试验的新数据。在这项目前正在同行评审的研究中,他的团队研究了senolytics对健康女性骨骼的影响。

免疫杀手

当涉及到在体内杀死细胞时,免疫系统可能有所帮助。一些研究人员已经开始利用所谓的基因工程免疫细胞,称为嵌合抗原受体(CAR)T细胞的想法。这些可以根据它们表面显示的分子来靶向和杀死特定细胞。目前,CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗各种血液癌症。

今年早些时候,纽约冷泉港实验室的细胞生物学家Corina Amor及其同事在老年小鼠的肝脏、脂肪组织和胰腺中鉴定出一种蛋白质标记物,称为uPAR。研究人员创建了旨在杀死带有uPAR标记的衰老细胞的CAR T细胞。在团队将工程细胞注入老年小鼠的血液中后,肝脏、胰腺和脂肪细胞中衰老的比例有所下降。

阿莫尔和她的团队发现,用uPAR CAR T细胞治疗的老年小鼠血糖水平降低——这是代谢健康改善的标志——并且这些动物跑得更快、时间更长,与用非工程T细胞或针对小鼠中不存在的蛋白质的T细胞治疗的小鼠相比。用senolytic CAR T细胞治疗的小鼠没有显示出T细胞有毒的迹象。

在年轻小鼠中,senolytic CAR T细胞预防了与年龄相关的血糖调节和运动能力的下降。在3月份的预印本中,该团队报告说senolytic CAR T细胞可以使老年小鼠的肠道恢复年轻。

然而,阿莫尔表示,还需要进一步的研究来评估这种疗法的安全性。此外,如果出现任何问题,最好有一种关闭这些基于细胞的药物的开关,她说。在罕见的情况下,用于治疗人类癌症的CAR T细胞似乎本身变成了癌症。

阿莫尔的团队计划在不久的将来探索这样的安全开关。这将涉及工程化senolytic CAR T细胞携带一个诱导细胞死亡的基因,可以通过药物激活,她说。但是,制造CAR-T细胞疗法的成本很高,旧金山Deciduous Therapeutics的首席执行官罗宾·曼苏卡尼(Robin Mansukhani)说,该公司也在开发针对衰老的免疫疗法。

曼苏卡尼正依靠一种更实惠的方法,利用一种不同类型的免疫细胞,称为自然杀伤T细胞。2021年,Deciduous Therapeutics的研究人员证明了这些细胞的senolytic作用,这些细胞随着年龄的增长自然会变得更不有效。他们还发现,可以激活免疫细胞的药物有助于消除受损小鼠肺部的衰老细胞,减少肺纤维化并提高存活率。

研究人员已经开发了一系列可以结合并增强自然杀伤T细胞的药物,用于治疗包括糖尿病和肺病在内的各种疾病,曼苏卡尼说。安全性测试将在今年晚些时候在狗和非人类灵长类动物中进行,临床试验应该在未来两年内开始,曼苏卡尼补充说。这种方法依赖于比CAR-T细胞疗法更容易制造的小分子,他说。

基因疗法

其他团队正在使用基因疗法来杀死衰老细胞。在这种方法中,研究人员将编码一种名为caspase-9的致死蛋白的基因包装进带有病毒衍生蛋白的脂肪胶囊中。在小鼠和猴子中,这些胶囊已被发现可以将基因传递到肺、心脏、肝脏、脾脏和肾脏的细胞中。

 

保持年轻,杀死僵尸细胞

 

健康细胞得以幸免,因为只有在具有高水平的两种蛋白质p16和p53之一的衰老细胞中才会激活该基因,华盛顿州西雅图Oisín Biotechnologies的首席执行官马修·舒尔茨(Matthew Scholz)说,该公司正在开发这种基因疗法。作为进一步的安全开关,只有在给予动物极低剂量的一种叫做雷帕霉素的药物后,致死蛋白才会启动细胞死亡,舒尔茨说。研究人员发现,在四个月的时间里,每月给予一次治疗可以减少老年小鼠的虚弱和癌症发病率,而不会引起有害的副作用。对照组涉及给予安慰剂和低剂量雷帕霉素的小鼠,舒尔茨说。

但是,这种方法的一个关键限制是它依赖于仅仅一个或两个蛋白质标记物。尽管p16被广泛用作衰老的标记物,但确定这种状态的细胞需要一系列几个标记物。这意味着,通过仅针对p16和p53,基因疗法可能正在消除一些健康的、非衰老的细胞,这些细胞具有这些标记物,并且未能杀死一些缺乏它们的衰老细胞,研究人员说。

更好的标记物

事实上,特异性问题是所有senolytic方法的共同点,因为衰老细胞不止一种类型。研究人员才刚刚开始揭示有多少种——以及它们带有什么样的标记物。“没有真正好的衰老细胞生物标志物,要找到正确的目标有点棘手,”奥尔说。

奥尔是一个名为细胞衰老网络(SenNet)的大型合作努力的一部分,该网络包括200多名研究人员,旨在制作人类和小鼠生命周期中的衰老细胞图谱。她的团队正在使用机器学习来改进脑细胞衰老标记物的定义,然后使用它们来绘制随着年龄增长和在痴呆期间衰老细胞的变化。

最终,更好的衰老细胞标记物将带来更好的senolytics,这可能会有一天预防或治疗与年龄相关的疾病,她说。在杀死僵尸细胞方面,Ghosh也表达了这种乐观情绪。“我认为基础科学是如此引人注目,针对衰老细胞肯定会有益。”

How to kill the ‘zombie’ cells that make you age (nature.com)



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