论题2：天然甾体半合成原料的原子经济性选择

               杨顺楷      四川   成都

天然甾体半合成材料国内目前已经利用和/或部分利用及可实用化的甾体皂甙元有植物源性的薯蓣皂素，剑麻皂素（tigogenin）和蕃麻皂素（hecogenin），以及近年开始经由植物甾醇作底物的细菌生物转化选择性断侧链生产雄烯二酮（4AD），即工业微生物工程途径产品4AD，都可以说是发展我国甾体激素药物的候选者。

如果从“原子经济性，（Atom Economy）”评估，我国占大头的基础皮质激素及其衍生的中高端糖皮质激素产品，比较合理的半合成原料选择应该是薯蓣皂素，剑麻皂素（tigogenin）和蕃麻皂素（hecogenin）。这也是国内拥有的较丰富天然甾体资源及过去数十年奠定的较好生产技术基础积累，即经由技术成熟度高的Marker降解制得如双烯类的C-21 “桥梁”中间体，较易开发出如地塞米松，倍他米松，以及甲基泼尼松龙等中高端糖皮质激素产品。也有利于基础皮质激素产品（可的松/强的松，氢化可的松/泼尼松龙）按照国内外市场需求生产及出口，避免盲目性。

值得引起注意的是，将适合于生产皮质激素的双烯（C-21甾体）中间体，再经由化学法的多步“分子雕刻”而成为C-19甾体中间体，例如醋酸去氢表雄酮，4AD等，用于生产性激素，蛋白同化激素，避孕药等。这就造成我国长期以来依赖单一半合成原料薯蓣皂素生产C-19，及C-21两大类甾体激素药物的传统格局，也给源于农业的薯蓣皂素资源产品产销带来一系列的问题。

从合成产率和原子经济性两个现代化学化工概念，用来作为评估这一甾体药物化学工艺过程的标准，我国的甾体药物工业尚存在很大的发展空间。故出现了80年代西德愿意用2kg 4AD 换取我国利用薯蓣皂素生产的1kg双烯（C-21甾体）中间体的事例。薯蓣皂素生产地塞米松是我国较成功的一个范例，已经取得国际市场上的定价权，很有竞争能力，因此国内的薯蓣皂素资源——年产2000吨，自然应该满足该类产品的生产，如地塞米松，倍他米松，甲泼尼龙等，以及在此基础上应用氢化可体松-泼尼松龙研制高端糖皮质激素产品，如布地奈德，眼科新药利美索龙（Rimexolone）等。应该严加管控利用薯蓣皂素生产4-AD，特别是当下我国已经借助引进工业生产技术，发酵转化植物甾醇产出每年数百吨的4-AD（C-19甾体）产品，以此中间体出发合成避孕药，性激素，蛋白同化激素等是最合理的选择。符合原子经济性的理念，且产率高成本较有市场竞争力。

但是，如果急于求成，企图想利用4AD（C-19）甾体中间体替代薯蓣皂素生产皮质甾体激素药物类（C-21甾体），则须得谨慎从事，因为在C-17酮基位引入双羟丙酮侧链的化学工艺技术成熟度提高到大规模的工业化程度尚需得有一个同传统薯蓣皂素工艺的比较过程。笔者看到国内一家甾体药企的报告分析：“据估算，在皂素价格保持300元/公斤不变的前提下，用“3029（4AD）工艺”比皂素工艺生产近似中间体可节约成本9%左右。同时，新工艺缩短合成路线，比按现有中间体和工艺生产皮质激素类原料药产品成本降低6%左右。二者综合，用“3029（4AD）工艺”生产的产品成本比皂素工艺成本降低约15%”（2007年12月）。到如今这一论述来自薯蓣皂素生产的双烯中间体（C-21甾体）价位已经每吨100万元情势下，从合成产率和原子经济性看来，国内的4AD工艺生产皮质甾体激素药物类（C-21甾体）还有技术经济瓶颈有待突破，不可盲目乐观。

剑麻皂素（tigogenin）和蕃麻皂素（hecogenin）也是我国尚待规模开发的半合成甾体原料。例如，以蕃麻皂素生产地塞米松，倍他米松的优越之处在于其蕃麻皂素结构上C12位有一酮基存在，可经由化学法将12酮转化为11酮并以此合成皮质甾体激素，而不再需要如薯蓣皂素途径的霉菌氧化方法在11位引入氧原子；另一化学法是在12酮化合物上引入9（11）双键，去酮后进一步合成含氟皮质甾体激素。据称国外利用蕃麻皂素合成地塞米松收得率达15.3%；倍他米松为11,2%；强的松为28%。剑麻皂素现有产能500t/a，自从1976年以来，国内科技工作者已经在开发利用方面作了不少工作，并已用于合成甾体避孕药，蛋白同化激素就，及降血脂药“去脂舒”；特别是近年田伟生团队在剑麻皂素创新研究工作——甾体皂甙元在

过酸氧化条件下能以优异的收率给出正常的Baeyer-Villiger 反应产物，即孕甾烷-3，16，20-三醇类化合物。对这一清洁氧化降解产物的反应及其合成应用很可能开创一个甾体药物研究与开发的新局面，但是存在的技术瓶颈仍然是A环的不饱和化，即C1,4-二烯-3酮结构的确立，究竟是化学手段还是生物转化手段，笔者看好生物催化法，因为这也是蕃麻皂素生产地塞米松长期面临的困境（71年国内海柯吉宁合成地塞米松的年产量达300 kg , 总收率为6.03 %），还难于同国内薯蓣皂素生产地塞米松途径总收率为10 %相竞争。

总之，当代全球甾体激素药物产业是仅次于抗生素类的第二大主流药物，每年增速10%以上，我国虽然已成为世界的甾体激素药物产业大国，但是真正成为强国，尚有不短的距离须得迎头赶上。例如，仅就天然甾体半合成原料资源开发利用，世界各国生产甾体药物的原料中, 薯蓣皂素(Diosgenin) 占55 % , 豆甾醇占15 % , 胆固醇类占10 % , 蕃麻皂素即海柯吉宁( Hecogenin) 占10 %，因此，我国在这方面不可盲目乐观。新世纪甾体药物产业发展同样应该遵循从合成产率和原子经济性两个现代化学化工概念，设计出能够提高生物资源利用率，降低能耗，对环境友好的洁净生产工艺技术途径，方能达到甾体药物健康产业发展之理想目标。