国内医药化工企业与生物制造相关联的资源生物学问题

                            杨顺楷      四川   成都

关键字：  资源生物学； 生物制造； 医药化工

v定义：资源生物学是一个新世纪里的边缘学科。它涉及对地球生物圈大生态环境生物多样性的发现，分类，存量调查；尤其关注对退化或劣化生物种群经济资源的综合科学考察，制定出科学合理的恢复重建生物生态开发利用体系，实现可持续永续利用的“发掘生物资源，发展生物技术‘’的目标。可见，应该与时俱进，发展多尺度的资源生物学系统集成研究与开发实属必要。

笔者针对国内在过去10年来医药化工企业与生物制造相关联的资源生物学问题予以讨论，其中涉及的若干理论与实际问题值得厘清，否则新世纪里我国医药化工企业转型，实现绿色生态化将难以兑现。

下面就我国 医药（轻）化工企业，依赖生物（农业）资源，实施产业发展出现的极度失衡的问题予以讨论。

   作为二战以后全球发展起来的新型产业—发酵工程或酶工程，在新中国成立70周年来，已经在我国国民经济中得到了规模可观的快速发展。许多品种产量稳居世界第一，为全世界医药化工市场提供了大量质优价廉的APIs产品，成绩巨大。作为这一产业发展基础，严重依赖农业及生物资源才能够获得发展。但是任何事物发展过程都具有两面性，笔者依据个人过去50年来的科研职业经历，就小标题所示内容予以论述。

    首先，我国发酵产业中的传统产品，自上世纪60-70年代以来，氨基酸工业中的谷氨酸（钠盐=味精）和有机酸工业的柠檬酸等发酵产业经济，产能均达到百万吨级水平。二者成为首屈一指的耗粮耗水，及高耗能大户；同时与此相关的废水处理也远不尽人意，而产品也处于低值档次。近年，该行业纷纷迁移到煤碳资源丰富的北方发展，如人口稀少北方内蒙，西北宁夏新疆等地，有力地促进了当地的社会经济发展，这是较为正面的价值观。我们希望这类企业在新的工业园区，能够做到采用新工艺，创新过程生产，提高产品档次及提升品牌市场价值，逐步做到降低粮耗水耗能耗，做到生态环境保护的可持续发展水平。

   其次，抗生素工业的传统产品，例如工业青霉素等产品也是世界第一，但是多为低档基础产品，低价提供给外商作深加工药品，再高价返销到国内，利润多贡献给外商；反而国内市场还继续使用原始一代青霉素药品（作皮试），欧美临床早就停止使用这一药品了；包括青霉素在内的原料药，时不时处于“滥用抗生素”的失控局面，例如作为饲料添加剂的滥用；近些年来情况有所好转，但是已经对国人的健康及食品安全带来不利影响，大量的发酵废水处理还须得注意达标排放。我国的低端抗生素产品在国际市场同样也缺乏竞争力，调控产能很有必要。企业并不是通过异地搬迁就能够解决生物制造的绿色环境保护问题，四川制药厂的关门就是一个反面例子。

   第三，不得不关注西药类的三大板块（抗生素激素维生素）之一的甾体激素类药物。过去半个多世纪以来，我国依赖我国曾经拥有的丰厚野生薯蓣植物资源，立足半合成的工艺技术路线（皂素-双烯），对4大基础糖皮质激素原料药，及其甾体激素APIs国内和全球市场作出了巨大贡献。但是皂素-双烯加工工艺的铬污染环境问题一直未得到妥善解决；野生薯蓣皂素植物资源用尽后，短期内皂素市场出现短缺局面，皂素价格高扬，处于卖方市场局面。

    这就导致陕西安康地域，作为国内薯蓣植物适生地，很快开发成功“野生变家种”，作为农民脱贫的创新手段，地方政府大力提倡种薯蓣致富。经由国内媒体报道，这一资源植物的转向效应，使得人工种植薯蓣作物很快形成热潮。“野生植物资源改变为农作物（2年生收获黄姜须得150吨鲜姜提取得1吨薯蓣皂素）“种植产业”局面就形成了。于是大江南北喧起了该“种植产业”的狂潮，从炒种（黄姜根茎）开始，遍地开花种薯蓣，以至于从北方的太行山到南方的江西省一些地方，也开始种植薯蓣作物。尤其是南方普遍发现黄姜生长不到2年生收获期，根茎就开始大量烂掉。

   这一违反农业科学常识的种植业归于失败。这一奇葩现象延续不到数年，终因为低质量薯蓣产品大大超过市场容量需求，形成供大于求的买方市场；皂素产品售价跌入低谷而不可持续。待库存皂素消耗完毕，国内多家加工薯蓣皂素-双烯的企业，因缺乏薯蓣皂素产品，反过来又将皂素-双烯价格炒得奇高，结果这一波折，薯蓣种植狂潮归于沉寂，极大打击了西部山区如陕西，薯蓣适于种植地域“三农”发展薯蓣经济作物的积极性，这就为县域经济有规划地科学发展薯蓣皂素生产制造了障碍。

   国内甾体药业发展因为资源限制，处于危难境地。面对这一困境，国家对南北两家企业又花费巨额外汇，被迫转型引进西方植物甾醇发酵生产4AD等作为半合成原料，生产甾体激素药物及其APIs产品，国内上百家企业面临“重新洗牌”的局面，植物甾醇资源大部须得进口（22-26美元/kg）。如何评估近10年来我国甾体药业从本国薯蓣资源开发到该行业转型现象，是否是“自废武功””另起炉灶“留待后人评说。因为国内已经有民间投资到境外租地种植高含量薯蓣皂素作物，就地加工成水解粉，运回国内提取皂素，生产双烯；事实上后者的生产效率较高，特别适用于生产糖皮质激素抗炎药。

   第四，我国特有的生物资源五棓子，以及与此紧密相关联的医药化工生产APIs：单宁酸及没食子酸（GA）来自林源化工原料的曲折发展之路。

   五棓子作为我国精细化工产品的初级原料，伴随着国内外市场需求的发展，五棓子这种天然林产资源越来越难以满足林化工企业加工精细化工产品对单宁酸及GA（有上百种用途）的市场需求；于是在上世纪90年代通过国家总理基金，资助林业研究机构寻找出路。结果拟定从南美的秘鲁引种豆科植物塔拉（据报道其原生地豆荚粉含单宁酸55-61%；五棓子65-70%）树种，在我国南方实施大面积种植，收获的塔拉豆荚粉作为生产单宁酸及GA的原料，用以满足国内外市场对医药化工APIs的需求。

  “理想很丰满，现实很骨感”。据称塔拉引种计划规划很宏伟，可在我国云贵川广西海南等省栽培，项目计划应该收获每年千吨级的塔拉原料，但是直到如今国内引种的塔拉，每年产量不过200吨，与目标相差甚远；而且本实验室在做黑曲霉单宁酶酶法制GA过程中，对于来自云南易门县的塔拉豆荚粉含量测试，含量仅有40%多点，川大化工学院利用引种塔拉进行磺化实验，也因为单宁含量低不达标而失败；借用国内一家具有相当规模生产单宁酸及GA产品企业老总话说：“国内引种塔拉项目是失败的”。现在国内每年从秘鲁进口的塔拉豆荚粉达到8000吨原料，用以满足生产塔拉GA和单宁酸的原料需求。但是现在仍然采用传统的化学碱法生产GA，旧工艺虽然成熟，确实存在着碱用量大，设备腐蚀严重，单宁水解不彻底，GA收得率低（目前是3吨塔拉粉产出1吨GA），产品质量不稳定，活性炭用量大，生产成本高；然而更重要的是塔拉单宁水解过程中，使用的强酸强碱化学催化剂以及产生的有机废液和废渣都会对环境造成严重污染。面对这一难题，唯一解决的途径就是“生物制造”，即工业生物催化或生物酶法转化，及其生物加工过程的R&D，  迫使传统企业不得不转型，开发v酶法新工艺制造GA。

   早年，我国特产的五棓子生物资源，很早就向欧美日本出口初级原料，让国外公司生产高端医药化工产品。例如利用GA生产磺胺增效剂及高纯度的电子化学GA等产品。新中国过去的70年来，对这一精细化工行业也得到长足发展，例如以遵义二化厂等国内20余家企业，带动了我国五棓子生物资源的深加工，生产出了不少中（高）端医药化工APIs产品，满足了国内外市场需求。伴随着产业发展，资源短缺的问题出现了，怎么办？鉴于林产化工的特殊性，行业垄断特色抬头，短视的办法就是放眼南美秘鲁，进口塔拉资源，满足国内企业需求；同时还开始“关门闭户”引种塔拉树种，试图在大范围种植推广，从90年代的总理基金到新世纪初，国家计委在开发滇川两省生物资源项目上，投入了上亿元资金，现在国内年产200吨塔拉粉的现实数据，表明引种塔拉植物资源项目归于失败，结果成为笑柄，教训难道不深刻吗？

   我国西部山区地域，五棓子生物资源最高产年份是1949年，曾经达到1万吨，其后逐年下降。自从1999年实施退耕还林以来，目前产量恢复到6000吨/a。其实，对于本国在这一重要特产生物资源，尤其是在贵州川渝主产地域，政府及生物农业科研院所，并未对该生物资源的研究与开发加以重视，列项加强应用基础研究。笔者申请的国家自然科学基金项目（1993-1995，NO.39270016），就是依据本所早期作为农业生物所昆虫室留下的五棓子研究资料，开始研究与开发v酶法新工艺制造GA的生物技术；期间培养毕业博士研究生1名，硕士研究生2名，核心期刊发表论文数篇。进入新世纪初（2003-2004）还与成都民营企业家合作，开展了在双流本所中试基地完成500L发酵罐“酶法转化五棓子单宁酸生产没食子酸中间试验”，并于同年11月26日通过了由四川省科技厅组织的专家技术鉴定。整个上（菌株选育选择）中（生物催化剂液体培养及转化过程的参数优化）下游（产物分离回收及大孔吸附剂精制）全套工艺技术过程表明，具有创新性，获得的公斤级试验样品达到国家标准。 

   目前国内的这一医药精细化工行业，面对国内年产的6000吨五棓子原料，加上进口的8000吨塔拉豆荚粉，共计14000吨基础原料，再要坚持旧工艺生产，那就是同实施生态环境保护的国家战略背道而驰，转变生产方式势在必行，走生物制造的绿色途径，从而实现节约资源，降低能耗，对环境友好，实现发展循环经济的理念。近年以来，国内已经有多家企业邀请笔者前往，或是前来成都我所到访，我们都认真地向来访者推介我们已经有的酶法制造GA的技术成果。看来，国家“13五”推出的到2020年生物产业要成为国民经济的支柱，特别是排出的8大重点领域，为首就是生物制造，依次是生物医药，生物能源，生物农业，生物材料，生物环保，生物资源，以及食品生物技术。企业领导层对于“生物制造”的理解，及建立起企业名实相符的R&D队伍，尚有一段不短的距离，科研院所和企业还得加油努力啊！

总而言之，我国的生物制造工业，要在新世纪里获得可持续性的健康发展，还须得认真学习理解“资源生物学与生物制造”的内涵，从而制定切实可行可操作的计划方略，循环经济才能逐步得以实现。以上观点如有不当之处，请批评指正。