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分子组织生物学的空间组成
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分子组织生物学的空间组成
多细胞生物的功能依赖于组织中细胞之间相互作用的平衡，组织是复杂、结构化和动态的细胞生态系统。在健康状态下，组织内不同的实质细胞和附属细胞类型之间进行动态分工，通过多种细胞的共同作用来维持内稳态。在疾病中，功能障碍通常跨越多种类型细胞，并伴随着组织成分、结构和组织的变化。破译组织结构和功能之间的关系是组织生物学和病理学的基石，因为在不同尺度上细胞和分子以组织学模式的组织方式通常反映了它们的联合功能。
近年来，空间分子分析方法在分辨率、规模和分子多路复用方面有了显著发展。方法在不同尺度上捕获不同的信息:从MERFISH2或SeqFISH3等技术中的单分子分辨率，到基于点的空间转录组学等。方法在获得分子特征数量方面也不同:从荧光原位杂交(FISH)、循环免疫荧光(CyCIF)和成像细胞术(IMC)的数十个，到专门的基于探针的空间转录组学方法(MERFISH2或SeqFISH3)或成像质谱的数百或数千个，以及基于斑点的空间转录组学的数万个，如slide-seq、Visium、dbitseq和高清空间转录组学(HDST)。这些例子突出了当前空间技术的一个关键特征:它们在分辨率、吞吐量和多路复用方面各不相同，因此常常应用于解决不同类别的问题。
计算方法是从这些数据中提取模式的关键，如果它们被设计成不仅专注于手头的特定生物学问题而且考虑不同测量方法的独特特征和局限性，那么计算方法将特别强大。关于空间分子分析的计算方法，本次介绍一篇相关的综述文献《Spatial components of molecular tissue biology》。该综述回顾了空间分子分析的计算方法，它们所解决的生物学问题和能够测量相关参数的空间方法。作者们特别关注不同长度尺度对实验方法构成的挑战，并强调可以在此类研究中部署的分析方法类型。这里，“长度尺度”定义为生物过程发生的空间背景:短距离长度尺度包括直接的细胞-细胞相互作用，而长距离长度尺度包括全局梯度，例如在氧气或代谢物中(图1)。此外，该综述强调了目前用于分析单细胞、基于解离方法的计算方法在概念上的重叠和区别，以说明基于单细胞分析方法的研究如何可以由空间方法补充，反之亦然。这一概念和方法路线图将有助于推动组织生物学中关键生物学问题的新计算方法发展，为寻求应用方法的生物学家提供指导，并帮助细化细胞和组织生物学中的概念。
图1 空间剖面分析中的变异成分。a. 来自空间技术的分子剖面需要基于解离的测量(如基因表达和基于样本的协变量)，以及额外的测量(如亚细胞变异、细胞形态、空间背景和空间坐标中的多模态测量)。在图中，强调了这样的系统如何产生长期和短期的影响，应该在空间维度的分子变化建模中被考虑。b. 空间技术的应用可以极大地有利于对几种生物学现象的研究，如发育中的形态发生梯度、T细胞的细胞毒性活性和肿瘤微环境。在该图中，还区分了观测变量(实线)和必须从数据中揭示的潜在变量(生物过程，虚线)。最后，空间技术的分辨率也是不同的，应该在感兴趣的背景下加以考虑。
其他内容不说了，主要看看空间分子数据分析的当前方法和分析挑战。关于空间分子数据分析的挑战与机遇，该综述主要在六个方面进行阐述：图像处理、分割、配准和数据结构、反卷积和数据集成、多模态分析、空间可变基因、细胞邻域、空间动力分析（图2）。
图2 空间分子数据分析的挑战与机遇。a. 图像处理、分割、配准和数据结构:空间分子数据是多样化的，需要为处理和数据基础设施量身定制解决方案。b. 反卷积和数据集成:基于斑点的技术需要反卷积分析来近似斑点内的细胞组成比例。集成方法也可用于将已知的细胞表型映射到空间数据。c. 多模态分析:形状和形态特征的集成，以及额外的分子轮廓改善细胞状态识别和组织表型。d. 空间可变基因:旨在发现空间可变分子特征的回归框架是理解细胞状态和组织组织的关键。e. 细胞邻域:组织坐标是理解空间群落和细胞通信的关键，图抽取是合适的数据表示方式。f. 空间动力分析:理解跨样本和个体的组织水平效应需要考虑空间分布的动力分析。
空间分析有望将高维单细胞组学数据集的变化与组织中可解释的生物现象联系起来。这些空间依赖性存在于截然不同的长度尺度上，并在组织水平上具有不同含义的细胞生物学效应。该综述考虑了可以在这些长度尺度上建模的影响，并结合了提供相关测量的现有空间分析方法。制定了一个基于潜在分子现象长度尺度的空间数据依赖性建模路线图。还对目前空间分子数据的处理和分析方法进行了分类。正如不同的应用设置所强调的那样，例如疾病的空间特征，空间变异模型可以解析之前隐藏的细胞状态和组织表型。因此，基于模型的空间剖面研究实验设计不仅受到分辨率的限制，还需要在分辨率、截面尺寸和样本量之间进行折中。
数据分析目前仍然存在许多瓶颈，因为将数据从空间到非空间，以及在不同分辨率的空间分析之间和不同分析对象之间进行集成还没有完全实现。主要的挑战仍然存在于图像结构数据的分析，包括细胞分割、图像处理和图像中观察到的组织结构与测量分子轮廓的关系。随着空间模型从管道模型转移到端到端模型，根据特定长度尺度建模处理成像数据的新思路可能会缓解数据处理瓶颈。另一方面，特定长度尺度和跨长度尺度空间变化的数学模型才刚刚出现。最终，我们将找到剩余的分析和实验问题的解决方案，这将允许创建单细胞解决和空间感知的组织图谱。
参考文献
[1] Palla G, Fischer DS, Regev A, Theis FJ. Spatial components of molecular tissue biology. Nat Biotechnol. 2022 Mar;40(3):308-318. doi: 10.1038/s41587-021-01182-1.
以往推荐如下：
5. EMT标记物数据库：EMTome
8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0
9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target
13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM
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