深度学习预测药物协同组合：现状和未来方向

联合多种药物治疗疾病的做法，被称为药物联合治疗，通常用于复杂的疾病，包括癌症、高血压和传染病。与单药治疗相比，药物联合治疗有几个优点，如提高疗效，减少副作用和毒性。然而，值得注意的是，并非所有的药物组合都表现出协同效应。事实上，一些组合可能显示出拮抗作用。例如，瑞德西韦联合阿莫地喹治疗2019冠状病毒显示出很强的拮抗作用。

筛选药物联合协同作用的早期研究通常依赖于湿实验，其特点是耗时且成本相当高。此外，药物联合试验具有不良副作用或潜在有害反应的固有风险。因此，临床前策略已成为癌症研究背景下识别和评估药物组合的重要工具。

随着大规模数据集的积累，计算方法已经成为有效筛选和优先考虑候选药物对的替代方法。例如，Li等人提出了一种基于随机森林的方法来预测协同抗癌组合。Meng等人训练了一个极端的梯度提升(XGBoost)，通过在蛋白质相互作用网络上运行struc2vec，利用这些特征预测药物协同组合。Sidorov等人也提出了一个基于XGBoost的模型，但它为每个细胞系训练了一个独特的模型。

基于深度学习的方法已经在生物信息学的各个研究领域引起了极大的关注，包括药物-靶标相互作用、水凝胶设计和优化、类器官和药物设计等领域。这些方法采用不同的架构，包括全连接神经网络(FCNN)、卷积神经网络(CNN)、Transformer网络和图神经网络(GNN)，它们在从原始数据中提取有意义的特征和从复杂和高维数据集中进行有效地建模。因此，通过深度学习方法预测药物联合协同作用已成为该领域的一个有前途的发展趋势。

最近，Wang等人综述了基于深度学习（图1）的药物联合协同预测领域的最新应用。他们首先简要概述药物联合协同预测任务中使用的协同指标，以及用于模型开发的数据集。随后，深入探讨了基于深度学习的药物联合协同预测模型的最新进展（图2），以及概述了局限性和未来的研究。

图1基于深度学习模型的通用管道示意图

图2 深度学习方法总结

虽然目前基于深度学习的模型在药物联合协同预测方面表现出色，但必须认识到这些模型固有的局限性。其中一个限制与输入特征有关，其中大多数现有模型依赖于1D和2D信息，而药物形成中的3D结构明显未得到充分利用。研究表明，药物的三维构象对于理解药物-药物相互作用至关重要。

此外，虽然经过训练的化学模型在药物相关任务中取得了显著的成功，但GraphMVP、MolCLR和UNI-MOL等专门模型的表现优于传统的指纹和基于化学描述符的方法，以及基于SMILES的表示。这些模型提供了对分子结构及其药理特性的更细致的理解。

除了药物特征外，细胞系特征的表现也值得重新评估。已经观察到，许多模型在LCO（Leave Cell Line Out）策略下表现出低于标准的性能，这表明需要重新思考这些模型中细胞系的表征方式。LCO策略尤其具有启发性，因为它测试了模型在实际应用中的泛化能力。

大语言模型在一系列自然语言处理任务中表现出显著的功效。这一成功催化了人们对生物信息学和生物医学领域日益增长的兴趣，研究人员正在将大语言模型的复杂推理能力与生物医学数据相结合。值得注意的是，像CancerGPT这样的项目已经开始探索大语言模型在药物联合协同作用预测中的应用。同时，多模态大语言模型的发展扩展了理解跨各种模态信息的能力。尽管取得了这些进展，但大多模态语言模型在药物联合协同作用预测方面的潜力仍未得到充分开发。

参考文献

[1] Wang Y, Wang J, Liu Y. Deep learning for predicting synergistic drug combinations: State-of-the-arts and future directions. Clin Transl Disc. 2024; 4:e317. https://doi.org/10.1002/ctd2.317

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. ​EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC

12. 免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg

13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM

14. AgeAnno：人类衰老单细胞注释知识库

15. 细菌必需非编码RNA资源：DBEncRNA

16. 细胞标志物数据库：singleCellBase

17. ​实验验证型人类miRNA-mRNA互作数据库综述

18. 肿瘤免疫治疗基因表达资源：TIGER

19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA

20. 首个全面的耐药性信息景观：DRESIS

21. 生物信息资源平台：bio.tools

22. 研究资源识别门户：RRID

23. 包含细胞上下文信息的细胞互作数据库：CCIDB

24. HMDD 4.0：miRNA-疾病实验验证关系数据库

25. LncRNADisease v3.0：lncRNA-疾病关系数据库更新版

26. ncRNADrug：与耐药和药物靶向相关的实验验证和预测ncRNA

27. CellSTAR：单细胞转录基因组注释的综合资源

28. RMBase v3.0：RNA修饰的景观、机制和功能

29. CancerProteome：破译癌症中蛋白质组景观资源

30. CROST：空间转录组综合数据库