LnCeCell 2.0：基于单细胞和空间转录组数据的lncRNA相关ceRNA网络资源

长链非编码RNA（lncRNA）越来越被认为是多种疾病状态（包括癌症）的关键调控分子。LncRNA可以调控染色质功能，调控无膜核小体的组装和功能，改变细胞质信使RNA（mRNA）的稳定性和翻译，并干扰信号通路，其中许多最终影响各种生物和生理病理背景下的基因表达。特别是，在许多癌症的发展和转移中，lncRNA已被确定为潜在的致癌生物标志物。很明显，lncRNA介导的生物过程的调控机制往往通过竞争内源性RNA（ceRNA）理论与microRNA（miRNA）相互作用，从而形成lncRNA-miRNA-mRNA轴共同调控基因表达。换句话说，lncRNA可以作为“miRNA海绵”，通过竞争与共享miRNA结合并间接调控mRNA的表达。这些lncRNA相关的ceRNA被广泛研究，并显著扩展了人类基因组中的功能遗传信息。例如，LINC00680/miR-423-5p/PAK6轴可以作为食管癌的预后生物标志物和治疗靶点。多个ceRNA轴可能通过共同的lncRNA、miRNA或mRNA形成ceRNA网络，协同调节癌症进展。例如，lncRNA BC069792作为分子海绵，吸附has-miR-658和has-miR-4739，上调晚期KCNQ4蛋白表达，抑制JAK2和p-AKT活性，抑制乳腺癌增殖。

在过去的几十年里，基于疾病背景及其应用的基因调控网络研究取得了重大进展。最近的研究正在使用复杂的机器学习模型来揭示控制基因调控的复杂生物关系，在药物靶标识别和个性化医疗等治疗领域具有广阔的应用前景。随着对ceRNA的分析变得越来越复杂，对与ceRNA调控网络相关的功能和机制的研究也变得越来越严格。因此，有必要整理和综合这些资料。最近，已经开发了几个数据库来容纳ceRNA调控网络及其疾病关联。例如，starBase v2.0提供了miRNA-mRNA和miRNA-lncRNA相互作用网络，并预测了miRNA和其他非编码RNA在ceRNA调控网络中的功能。LncACTdb 3.0旨在促进ceRNA网络的个性化分析。它提供了与各种物种和疾病的肿瘤诊断和治疗相关的ceRNA相互作用和lncRNA生物标志物。LnCeVar提供了破坏ceRNA调控网络的基因组变异的详细概述。scGRN和KnockTF 2.0提供了转录因子（TF）与其下游靶基因之间全面的单细胞基因调控网络，并探索了敲低/敲除在复杂疾病中的作用。eRNAbase和SEanalysis 2.0探索了增强子RNA和超增强子在募集大量TF中的重要调控作用，这些TF在各种生物过程和疾病中控制基因调控网络和细胞身份。然而，迄今为止，只有有限数量的研究为分析单细胞水平的ceRNA调控提供了必要的资源和工具。在单细胞水平上进行的分析有可能促进探索肿瘤内异质性和细胞与肿瘤微环境（TME）之间的交联。与传统的基于组织的分析相比，单细胞水平的分析提供了识别新的罕见细胞类型和亚型以及阐明单个细胞的发育轨迹和分化的优势。因此，LnCeCell 1.0在单细胞分辨率水平构建了lncRNA关联的ceRNA网络综合数据库。自2021年首次发布以来，功能性ceRNA的数量显著增加，高通量单细胞RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学测序（stRNA-seq）数据集迅速扩大。这些数据集需要进一步分析和解释。因此，非常需要用额外的资源和增强特性来更新LnCeCell 1.0。

为了满足这些需求，LnCeCell最近更新到2.0版本（LnCeCell 2.0，http://bio-bigdata.hrbmu.edu.cn/LnCeCell/），其中显著扩展了数据并改进了功能（图1）。LnCeCell 2.0的最新更新包含了一个新的数据集，包括数百个scRNA-seq、stRNA-seq和bulk-seq数据集，涉及86种疾病和疾病相关表型，具有不同的临床随访和治疗（如化疗、免疫治疗和靶向治疗）。此外，还整合了80个人体正常组织/器官的数据集。基于这些数据，新发现了836,581个细胞特异性和空间特异性lncRNA相关的ceRNA相互作用和功能网络，涉及1,002,988个细胞和367,971个空间点。经过人工整理，整理出15,000多个实验支持的lncRNA生物标志物（与癌细胞转移、复发、预后、循环、耐药、免疫反应等相关）。此外，LnCeCell 2.0通过手工整理文献和相关数据源，提供了关于细胞类型和细胞状态注释的增强细节，以及ceRNA的亚细胞和细胞外位置。为了便于数据检索和分析，LnCeCell 2.0开发了一组灵活的工具（包括8个综合分析工具和16个小型分析工具）。这些工具促进了ceRNA分布在不同细胞和空间域的综合分析，使研究跨细胞系和TME内的ceRNA网络动态成为可能。总的来说，更新的数据库有望促进对单细胞和空间分辨率的微调lncRNA关联ceRNA网络的研究，从而提供对复杂微生物生态系统的调控机制见解。

图1 LnCeCell 2.0

随着技术的进步，将产生越来越多的生物医学大数据，从而增强我们研究的全面性，提高我们研究结果的准确性。此外，单细胞和空间转录组学与更可靠的方法的整合将得到促进，从而提高组织病理学的可解释性及其在临床决策过程中的应用，以指导治疗和预后。

参考文献

[1] Guo Q, Liu Q, He D, Xin M, Dai Y, Sun R, Li H, Zhang Y, Li J, Kong C, Gao Y, Zhi H, Li F, Ning S, Wang P. LnCeCell 2.0: an updated resource for lncRNA-associated ceRNA networks and web tools based on single-cell and spatial transcriptomics sequencing data. Nucleic Acids Res. 2024 Oct 29:gkae947. doi: 10.1093/nar/gkae947.

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