近年来，NK细胞衔接器（NK Cell Engager，NKCE）成为肿瘤免疫治疗领域的重要热点。然而，现有NKCE虽然安全性较好，但在实体瘤中的疗效仍然有限。上海岸迈生物（EpimAb Biotherapeutics）研究团队在近期发表的一篇研究论文中提出一种全新的四价NKCE平台，通过引入低活性IL‑15变体（IL15v），在保持安全性的同时显著增强抗肿瘤活性。该研究为下一代NK细胞治疗药物开发提供了新的方向。 顺便说一下: 上海岸迈生物科技有限公司是一家专注于双特异性抗体）和多特异性抗体研发的临床阶段创新生物医药企业，于2016年在上海张江成立。公司致力于利用自主知识产权的双抗技术平台开发具有全球竞争力的创新生物药，重点布局肿瘤免疫治疗领域。该公司的创始人/CEO为国际知名双抗研发专家吴辰冰博士。

这篇研究论文的原文英文标题为：“The development of a next generation NK cell engager platform by integrating a potency-reduced IL-15 variant to enhance antitumor activity" 。这篇论文2025年11月上线发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf023 。

一、NK细胞治疗的机遇与挑战  NK细胞是机体天然免疫系统的重要组成部分，能够无需预先致敏即可识别并清除肿瘤细胞。与T细胞相比，NK细胞具有杀伤速度快、引发细胞因子风暴风险相对较低等优势，因此被认为是继CAR‑T之后极具潜力的免疫治疗平台。近年来，多种NKCE进入临床开发，通过同时结合NK细胞和肿瘤细胞，将NK细胞精准招募至肿瘤局部并触发杀伤作用。然而，临床结果显示，多数传统NKCE在安全性方面表现良好，但疗效提升幅度有限，尤其在复杂的实体瘤微环境中更为明显。 

导致疗效受限的重要原因包括肿瘤微环境抑制、NK细胞浸润不足以及持续激活后产生的功能衰竭和凋亡。研究人员意识到，仅依赖肿瘤靶向和NK细胞招募可能不足以实现最佳疗效，必须进一步增强NK细胞的存活、增殖和持续杀伤能力。 

二、IL‑15：强大的NK细胞激活因子，也是不容忽视的双刃剑  IL‑15被公认为调控NK细胞活化和扩增的关键细胞因子。它能够促进NK细胞增殖、增强细胞毒作用并延长细胞寿命，因此长期以来被视为提升NK细胞治疗效果的理想工具。大量研究表明，IL‑15与NK细胞疗法联合使用可显著放大抗肿瘤反应。 

然而，野生型IL‑15同时伴随着明显的全身毒性。在临床研究中，IL‑15可引起广泛T细胞激活、炎症因子释放、肝毒性以及剂量限制性不良反应。正因如此，研究人员很难将足量IL‑15与NKCE联合应用，从而限制了其临床价值。如何保留IL‑15对NK细胞的促进作用，同时避免系统性毒性，成为下一代NKCE研发的关键课题。 

三、创新设计：构建低活性IL15v‑NKCE平台  本研究的核心创新在于设计了一个“先降低活性、再局部恢复功能”的IL‑15变体。研究团队通过对IL‑15关键氨基酸位点进行优化，筛选出N65A突变体，并结合空间位阻设计进一步降低其活性。最终形成的IL15v活性远低于天然IL‑15，从源头上减少系统毒性风险。 

随后，研究人员将IL15v整合进自有NKp46靶向NKCE平台中，构建出一种四价分子结构。该平台由四个关键模块组成：肿瘤相关抗原识别臂、NKp46结合臂、Fc结构域以及低活性IL15v模块。通过多位点协同结合，IL15v能够在NK细胞表面重新获得活性，从而实现对NK细胞的定向激活。 

四、实现精准选择性激活NK细胞  研究显示，IL15v‑NKCE最突出的优势之一是对NK细胞具有高度选择性。体外实验发现，该分子能够有效诱导NK细胞STAT5信号通路激活，而对CD4+和CD8+T细胞几乎没有刺激作用。即使在较高浓度下，也未观察到明显T细胞活化。 

这种选择性具有重要意义。传统IL‑15疗法往往同时激活NK细胞和T细胞，容易引发全身炎症反应。而IL15v‑NKCE通过结构设计实现“定向恢复活性”，将主要作用限制在NK细胞，从机制上降低了细胞因子风暴和免疫毒性风险。实验结果进一步表明，该平台诱导的IL‑6和IFN‑γ释放水平远低于野生型IL‑15。 

五、增强NK细胞存活和增殖能力  除激活作用外，IL15v‑NKCE还能显著改善NK细胞生物学状态。传统NKCE虽然能够触发肿瘤杀伤，但持续激活可能导致部分NK细胞进入凋亡程序。研究发现，引入IL15v后，NK细胞脱颗粒能力显著增强，同时凋亡明显减少。 

此外，IL15v‑NKCE还能促进NK细胞增殖。Ki67检测结果显示，处理后的NK细胞增殖能力明显优于传统NKCE组。更重要的是，这种促进作用主要发生在存在靶肿瘤细胞的情况下，从而避免无靶向状态下的过度免疫激活。 

六、多靶点验证显示广泛适用性  为了验证平台通用性，研究团队分别构建了靶向HER2、Trop2和CD123的IL15v‑NKCE分子，并在乳腺癌和急性髓系白血病模型中进行评估。结果显示，无论针对实体瘤还是血液瘤，IL15v‑NKCE均表现出比对应传统NKCE更强的肿瘤细胞杀伤能力。 

特别值得关注的是CD123项目。CD123广泛表达于正常造血细胞，因此ADC和T细胞衔接器开发经常受到安全性限制。研究结果提示，凭借更好的安全窗口，NKCE可能成为此类困难靶点的重要解决方案。 

七、动物实验验证卓越疗效与安全性  在多种小鼠肿瘤模型中，IL15v‑NKCE展现出令人印象深刻的抗肿瘤效果。针对HER2阳性肿瘤模型，IL15v‑NKCE能够实现显著的肿瘤生长抑制，部分动物甚至达到完全缓解。相比之下，传统NKCE疗效明显较弱。 

更重要的是安全性优势。野生型IL‑15在有效剂量下导致明显体重下降、肝酶升高甚至死亡。而IL15v‑NKCE即便在更高剂量给药条件下，仍未观察到类似毒性。研究结果表明，该平台拥有更宽的治疗窗口，为临床给药提供更大灵活性。 

机制研究进一步表明，NKp46结合、Fc功能、肿瘤抗原识别以及IL15v模块缺一不可。任何一个模块失活都会显著削弱抗肿瘤效果，这证明该平台实现了真正意义上的协同设计。 

八、联合PD‑1抑制剂展现更大潜力  免疫检查点抑制剂已经成为现代肿瘤治疗的重要基石。因此研究团队进一步评估IL15v‑NKCE与PD‑1抗体联用效果。结果显示，两者联用后治疗效果进一步提高，完全缓解率明显优于传统NKCE联合PD‑1方案。 

这一发现具有重要临床意义。未来IL15v‑NKCE不仅有潜力作为单药应用，更有望成为联合免疫治疗的重要组成部分，与PD‑1、PD‑L1等检查点抑制剂形成协同。 

九、下一代NK细胞衔接器的发展方向  当前全球多个NKCE平台正在积极推进，包括TriKE、ANKET等代表性项目。该研究显示，IL15v‑NKCE通过低活性IL‑15与NKCE深度融合，在多个体外和体内模型中获得优于现有平台的结果，体现出成为“Best‑in‑Class”产品的潜力。 

从产业化角度看，这种设计理念同样具有广泛推广价值。未来研究人员可以根据不同肿瘤抗原需求，更换靶向模块，从而快速生成针对乳腺癌、肺癌、胃癌以及血液肿瘤等多种适应症的候选药物。 

结语  总体而言，本研究成功开发出一种创新性的IL15v‑NKCE平台，通过巧妙降低IL‑15本身活性并利用多价结合恢复局部功能，实现了“增强疗效而不增加毒性”的目标。该平台不仅显著提高NK细胞激活、增殖和肿瘤杀伤能力，还展现出优异的安全窗口和联合治疗潜力。随着后续非人灵长类动物研究和临床试验推进，IL15v‑NKCE有望成为下一代NK细胞免疫治疗的重要代表，并为实体瘤和血液肿瘤患者带来新的治疗希望。    

参考文献

Lijun Wang, Yinhui Ding, Huifeng Lv, Yang Yang, Mengting Chen, Beilei Shi, Zelong Ma et al. "The development of a next generation NK cell engager platform by integrating a potency-reduced IL-15 variant to enhance antitumor activity." Antibody Therapeutics 9, no. 1 (2026): 13-23. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf023

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