弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤之一。尽管近年来CAR-T疗法改变了复发难治性DLBCL的治疗格局，但大量患者仍面临复发、耐药及生存获益有限等挑战。其中，抗原逃逸被认为是导致治疗失败的关键原因之一。近期发表的一项研究报道了一种创新性的CD19/CD22双特异性环状结构CAR-T疗法。研究结果显示，该疗法在复发难治性DLBCL患者中展现出令人鼓舞的疗效与安全性，为下一代CAR-T设计提供了重要思路（参见如下图示化摘要）。 

这篇研究论文的原文英文标题为：“Unique loop-structured CD19/CD22 bispecific CAR-T-cell therapy for patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: an observational study " 。这篇论文2025年12月上线发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。本文是多个单位合作成果，作者全部来自深圳，分别为如下5家单位。

1.     化学生物学与基因组学国家重点实验室，深圳市化学生物基因组学重点实验室，北京大学深圳研究生院

2.      深圳大学附属南山医院血液科

3.     深圳细胞谷生物医药有限公司

4.     细胞与基因治疗（CGT）产业关键共性技术国家工程研究中心

5.     深圳湾实验室化学生物学研究所

此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf027 。

此文的图示化摘要

一、CAR-T治疗进入“后CD19时代”

目前上市及广泛应用的CAR-T产品大多以CD19为靶点。虽然许多患者能够获得完全缓解，但约60%至70%的患者无法获得持续缓解。研究发现，肿瘤细胞通过降低甚至丢失CD19表达来逃避免疫攻击，成为复发的重要机制。为解决这一难题，科研人员开始探索多靶点CAR-T策略，其中CD22因其在B细胞恶性肿瘤中的广泛表达而成为理想补充靶点。

 然而，双靶点并不意味着简单叠加。过去的CD19/CD22双靶点CAR设计普遍存在CD22识别效率不足的问题，导致双靶点优势未能充分发挥。因此，如何同时维持对CD19和CD22的高效识别，成为领域内的重要科学挑战。

二、独特环状结构设计实现真正“双强靶向”

本研究最大的创新在于开发了独特的BS Loop CAR结构。研究团队将识别CD22的纳米抗体嵌入CD19单链抗体轻链和重链之间，并利用β折叠连接肽进行稳定连接。与传统串联结构相比，该设计能够更好地保持两种结合单元的天然构象。

研究显示，该结构不仅保持了经典FMC63抗CD19抗体的识别能力，同时显著增强了对CD22抗原的结合活性。特别是在CD22低表达模型中，新型CAR-T仍表现出强大的肿瘤杀伤能力，这意味着其有望克服临床常见的低抗原表达逃逸问题。

从机制层面看，这种设计优化了CAR与靶细胞之间免疫突触的空间距离，使T细胞能够获得更充分的激活信号。研究人员认为，这种精准的空间构象调控有可能成为未来多靶点CAR设计的重要方向。

三、80%完全缓解率彰显临床潜力

在本次观察性研究中，共有5例复发难治性DLBCL患者接受了CD19/CD22 BS Loop CAR-T治疗。这些患者均经历多线治疗失败，属于临床最具挑战性的人群。

治疗后1个月评估结果显示，4例患者达到完全缓解，1例患者疾病稳定，总缓解率达到80%，完全缓解率同样达到80%。与之相比，作为参照的另一种双靶点CAR产品未获得客观缓解。

影像学结果进一步证明了该疗法的抗肿瘤活性。部分患者在治疗后PET/CT检查中显示病灶明显消失，骨髓微小残留病灶检测转阴，提示深度缓解已经实现。

随访延长至1年以上后，虽然部分患者出现疾病进展，但仍有两名患者持续保持完全缓解状态。考虑到这些患者均接受过多轮治疗且疾病高度侵袭，这一结果已经显示出较高的临床价值。

四、优异的体内扩增与持续性表现

CAR-T进入患者体内后的扩增能力与持久性是决定疗效的重要指标。研究发现，BS Loop CAR-T在输注后8至22天达到扩增峰值，并能够在外周血中持续检测长达4个月。

研究人员观察到，新型CAR-T的扩增曲线更加平稳且持续时间更长，而对照CAR-T虽然扩增较快，但后期迅速降低至检测下限。这提示高效CD22识别不仅有助于增强肿瘤杀伤，还可能改善CAR-T细胞长期存活能力。

从产业化角度来看，这种持久性优势非常重要。更长时间的体内存在意味着更持久的肿瘤监视能力，也意味着患者可能获得更长缓解期。

五、安全性表现令人鼓舞

CAR-T疗法最受关注的问题之一是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。令人欣慰的是，本研究中所有患者均表现出良好的耐受性。

5例接受BS Loop CAR-T治疗的患者中，仅1例出现1级CRS，表现为轻度发热，经对症处理后迅速恢复。所有患者均未出现神经毒性事件。

尽管部分患者出现中性粒细胞减少、贫血及血小板减少等血液学不良反应，但均属于CAR-T治疗中常见且可管理事件。炎症因子监测结果也表明，大多数关键细胞因子维持在可控范围内。

这一安全性结果说明，新型双靶点设计并未因增强功能而带来额外毒性负担，为未来进一步扩大临床研究奠定了基础。

六、为下一代CAR-T研发提供全新范式

除了临床疗效之外，本研究更重要的意义在于验证了结构创新对于CAR-T性能提升的重要价值。长期以来，多靶点CAR开发更多关注靶点选择，而相对忽视空间结构设计。

本研究证明，仅仅增加靶点数量并不足以获得最佳疗效，抗体结合位点位置、连接肽设计以及免疫突触几何构象同样会深刻影响CAR-T功能。通过引入纳米抗体和β折叠连接结构，研究团队成功解决了CD22激活不足这一行业难题。

这一理念未来不仅适用于CD19/CD22组合，也可能推广至CD20、BCMA、GPRC5D等更多双靶点甚至多靶点CAR平台，具有广阔应用前景。

 七、展望未来

虽然本研究患者数量有限，但其展示出的疗效、安全性以及明确的结构创新价值值得高度关注。研究团队已经计划扩大临床规模、延长随访时间，并探索与PD-1抑制剂、BTK抑制剂及其他免疫调节疗法联合应用的可能性。

随着CAR-T技术不断发展，未来竞争重点将从“是否能够杀伤肿瘤”转向“如何实现更持久、更精准、更安全的治疗”。CD19/CD22 BS Loop CAR-T的成功探索，正代表着这一发展趋势。

 结语

从单靶点时代迈向多靶点时代，CAR-T领域正在经历新一轮技术升级。此次报道的CD19/CD22 BS Loop CAR-T通过独特环状结构实现了对CD19与CD22的高效双重识别，在复发难治性DLBCL患者中取得80%完全缓解率，并展现出极佳安全性。该研究不仅为难治性B细胞淋巴瘤患者带来新的治疗希望，也为全球CAR-T创新研发提供了重要参考。未来随着更大规模临床验证的开展，这一创新平台有望成为下一代双靶点CAR-T的重要代表，为细胞治疗产业注入新的发展动力。

参考文献

Shuhong Li, Liqiong Liu, Zelin Liu, Jianjiang Li, Huanhuan Zhou, Nan Zhong, Yuan Ye et al. "Unique loop-structured CD19/CD22 bispecific CAR-T-cell therapy for patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: an observational study." Antibody Therapeutics 9, no. 1 (2026): 24-37. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf027

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