不寻常年龄的普通癌症

MARIOS GIANNAKIS AND KIMMIE NG

早发性结肠直肠癌(EOCRC)，也称为年轻型结肠直肠癌，被定义为在小于50岁的个体中诊断的CRC。EOCRC在全球范围内不断增加，预计到2030年将成为美国20至49岁人群癌症死亡的主要原因(1)。自20世纪90年代以来，在许多国家，经年龄调整的EOCRC发病率以每年2%至4%的惊人速度增长，在30岁以下的个体中增长更快(1)。尽管总体CRC发病率有所下降，但这可能归因于老年人筛查和预防的改善。卵巢癌发病率上升背后的确切原因和病理生理学仍不清楚。目前，仅存在有限的研究，并且它们集中于EOCRC病因学的单一方面。需要一条多学科的前进道路来扩大对这个日益普遍的问题的理解。

EOCRCs表现出明显的临床表现，好发于结肠和直肠的左侧，并且它们最常见的表现症状为腹痛和直肠出血(1)。EOCRC患者通常被诊断为更晚期的疾病，这可能是由于缺乏可以检测早期病变的筛查，但也提出了更具侵袭性的生物学问题。事实上，尽管有较少的共病、较好的功能状态、更频繁的手术和放射治疗、较高的化疗剂量强度和较少的治疗副作用(2)。

EOCRC发病率的增加反映了一种“出生组群”效应，其中由于环境风险因素的时间变化，增加的风险会传递给几代人，这些因素对近几十年出生的人的影响比更早出生的人更大(1)。EOCRC患者具有较高的癌症遗传倾向，林奇综合征是最常见的原因。这种疾病的特征是DNA错配修复途径的缺陷，导致微卫星高度不稳定，突变数量增加，从而易患CRC和其他类型的癌症。尽管Lynch综合征病例的诊断不足可能是一个潜在的影响因素，但这种和其他高外显率的致病种系变异不能解释EOCRC的观察到的增加。已经设计了多基因风险评分(PRSs)来选择更年轻的个体进行定制的CRC筛查，并且当与环境风险评分结合时，它们的表现得到改善。然而，整合到这些PRS中的变异体是从全基因组关联研究(GWAS)的总体结直肠癌风险基因座(跨越所有年龄)中获得的。因此，需要专门用于EOCRC的大型GWASs，以及基因-环境相互作用的分析，以进一步完善任何特定于年轻发病表现的遗传贡献。

一些环境风险因素，包括早期暴露，已被证明或被认为是EOCRC发病率上升的原因。近几十年来，肥胖症和其他与代谢综合征相关的疾病在全球范围内增加，这些因素也与CRC风险相关。在护士健康研究2的参与者中，一个年龄在25至42岁的健康护士的前瞻性队列，这些护士在几十年中一直接受有效的饮食和生活方式问卷调查，青春期和成年期的肥胖(3)和长时间的久坐行为(4)被发现与更高的EOCRC风险相关。在另一项研究中，患有代谢疾病(如高血压、高血脂、高血糖和二型糖尿病病)的患者也更有可能发生EOCRC(5)。现在越来越多地在整个童年和青春期消费的饮食因素，如含糖饮料、红色和加工肉类以及西式饮食，也与此有关。可能由于饮食和生活方式的西方化，中低收入国家的EOCRC发病率也在上升。此外，许多其他潜在的风险因素也被认为与EOCRC有关，包括抗生素使用的增加，更普遍的环境毒素，以及更高的剖宫产率和其他外科手术(1)。

不幸的是，观察性研究仅仅触及了我们对上皮性卵巢癌生物学认识的表面，而消除上皮性卵巢癌可能的多因素病因的努力受到了一些挑战的阻碍。可靠的流行病学研究，通过验证、重复和前瞻性收集整个生命连续体的饮食和生活方式数据(“暴露组”),对于准确测量暴露、其潜在混杂因素以及罪魁祸首风险因素的时间窗和癌症潜伏期至关重要。然而，这种研究在成人中很少，在儿童或青少年中很少，可能是由于开展和维持这种队列的复杂性和成本。此外，这些前瞻性队列应理想地包括连续生物样本的匹配收集，如不同时间的血液、组织和粪便，以便能够对肿瘤、肿瘤微环境(TME)和肠道微生物群的环境暴露引发的潜在机制进行详细研究。研究暴露体、肿瘤TME和宿主之间的相互作用将是揭示EOCRC增加的根本原因的基础。

一些研究试图使用下一代测序板来描绘EOCRCs的体细胞突变景观。此类分析发现，编码已知为致癌驱动因素的信号通路成员的基因中的体细胞突变存在差异:结肠腺瘤性息肉病(美国动力会议)和BRAF在上皮癌中突变的频率较低(6, 7)，而TP53和β-连环蛋白(CTNNB1)突变在EOCRC中更常见(7)。然而，随后的研究发现，当考虑到肿瘤的侧面性时，EOCRC和LOCRC体细胞突变之间没有差异(8)。这些研究强调了在定义EOCRC的分子景观中的一些挑战和警告，包括调整混杂的临床和病理变量。具体来说，肿瘤的侧面性，以及高微卫星不稳定性的频率，这两者在EOCRC和LOCRC之间是不同的，影响体细胞突变景观。与右侧肿瘤相比，左侧肿瘤具有不同的胚胎起源，并暴露于沿肠道变化的因素，这两者都可以解释在结肠不同区域观察到的不同突变特征。此外，尽管靶向下一代测序小组在临床实践中有助于识别CRC中可操作的改变，但它们不能表征年轻肿瘤中分子改变的全部谱。

年轻人的结肠直肠癌

类似的因素增加了早发型结直肠癌(EOCRC)和晚发型结直肠癌(LOCRC)的风险，如久坐的生活方式、肥胖和代谢综合征，但也有重要的差异。EOCRC主要发生在结肠和直肠的左侧，而LOCRC更常见于结肠的右侧。EOCRC的分化也更差，并且在诊断时经常是转移性的。迫切需要研究来了解EOCRC发病率的增加及其病理生理学，以便更好地检测和治疗患者。

然而，全基因组测序允许识别非编码元件、新抗原和突变特征(不同的突变模式),它们可以与特定的宏观或微观环境诱变剂和CRC发病机理相关联，例如诊断前大量食用红肉(9)和遗传毒性大肠杆菌表达聚酮化合物合酶(pks)岛(10)。从大量上皮性卵巢癌细胞中去卷积突变信号，并与流行病学数据整合，可以揭示导致不同年龄段肿瘤发生的诱变过程，并加强对因果关系的支持。除了基因组学，长散在核元件1 (LINE-1)转座因子的低甲基化是一种表观遗传特征，随着CRC诊断年龄的降低而更常见(1)。CRC中的单细胞RNA测序(scRNA-seq)工作(主要来自老年患者)对88个细胞亚群和204个相关基因表达程序(11)，为异常CRC单元状态提供了前所未有的视角。遗传性和散发性癌前病变的单细胞转录和表观遗传学特征同样揭示了肿瘤发生过程中的变化(12).这些方法在EO RCC中的应用可证明在揭示与LOCRC相反的病理生理学方面是有价值的，这可能指出EO RCC的病因学(见图)。

EOCRCs中的TME也值得研究，特别是因为它很容易被环境风险因素塑造。免疫结构——结直肠TME中免疫细胞的类型、密度和位置——具有预后重要性(13)，分子流行病学研究已经证明了生活方式因素如何影响癌症发病率的TME，例如吸烟与低T细胞浸润的CRCs风险的关联(14)。scRNA-seq研究揭示了在错配修复能力强和缺陷的原发性肿瘤细胞中，恶性和非恶性细胞在空间上有组织的相互作用枢纽，并强调了免疫和基质细胞在恶性进展中的作用(12).这些数据集可用于未来的机理研究和药物靶点发现。计算方法也在进一步完善和发展，以全面描述CRC TME中单个细胞之间的空间组织和功能相互作用。

鉴于有令人信服的证据支持肠道微生物群在结直肠癌发病和进展中的作用，包括以下物种具核梭杆菌，脆弱拟杆菌，以及pks+ 大肠杆菌的研究中，EO RCC的研究还应描绘出EO RCC患者的肿瘤和粪便微生物组。例如，据报道，与中国的LOCRC和年龄匹配的健康对照组相比，EOCRC的粪便微生物组成、多样性和功能存在差异(15)。这些发现需要在更大和更多样化的人群中得到证实，但它们揭示了微生物组在EOCRC早期检测和预后评估中的潜力。此外，EOCRC的实验模型，如患者来源的类器官培养和动物模型，将需要结合CRC TME的元素，如微生物群。然而，将方案标准化以最大限度地减少可变性，并系统地将微生物组样本纳入前瞻性队列和试验设计，带来了巨大的后勤挑战。

美国癌症协会和美国预防服务工作组最近建议在45岁(而不是以前建议的50岁)开始对普通人群进行CRC筛查，这是认识到这种流行病的第一步。然而，当务之急是探索这条道路，它超越了一维视角，考虑到了上皮性卵巢癌的多因素性质，尤其是对于那些未达到推荐筛查年龄的年轻患者。

可以采取什么步骤来规划这条道路？专注于EOCRC患者的专业卓越中心的出现将为该人群建立一个全面的临床护理模型，并实现多学科研究。需要对健康个体和EOCRC患者进行前瞻性队列研究。这些应伴随着与生物样本收集配对的暴露体的系列测量。此外，需要通过形成全球协作以促进患者和生物样本的积累，并通过实施患者招募的创新模式(如结肠直肠癌项目中的“我算一个”()https://joincountmein.org/colorectal)，它直接与美国和加拿大的患者合作，并将所有数据用于研究。需要努力确保在EOCRC的研究中包括不同的人群，特别是代表不足的少数民族，他们承受着EOCRC不成比例的负担，非西班牙裔黑人EOCRC患者的死亡率高于非西班牙裔白人患者(1)。还需要考虑在年轻人群中实施筛查，以及使用基于血液的生物标志物进行早期检测。虽然每一个步骤都需要承诺和毅力，但是越来越多的年轻患者勇敢地与这种疾病作斗争，这将是我们在更好地了解、预防和治疗EOCRC的道路上前进的指南针。

Giannakis M, Ng K. A common cancer at an uncommon age. Science. 2023 Mar 17;379(6637):1088-1090. doi: 10.1126/science.ade7114. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36927016.

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