肥胖影响男性生育力

1引言

肥胖不仅在美国多见，而且世界其他地区也日渐常见。世界上超重人群已经超过少瘦人群，且超重人群在日渐增加，进而出现全球大流行。曾经仅是高收入国家值得考虑的问题，现在超重与肥胖在全世界都引起关注。在中国6-9岁儿童BMI指数，1997年至2006年间增加了5U，95%儿童数值在24.8，这一数值明显高于美国22.2、澳大利亚20.1和英国20.1。按照世界卫生组织在2006年，对美国人群统计，肥胖率为41.%。预测全球在未来5年，会有7亿人遭受肥胖。这会造成虚弱、失能和增加社会成本。

全球肥胖现象增加趋势减弱了男性生育力。足可以引起兴趣的是，按照国家环境健康部门调查，BMI指数超标的男性其不育现象明显超过正常BMI男性。

更多的学者研究显示，超过一半国家的精液质量下降及生育能力降低归罪于肥胖。按照Carlsen等研究，精液质量下降很厉害，其结果直接导致男性生育力降低。有些研究估计，在美国精子密度大约每年减少1.5%。这些发现与西方国家及肥胖流行国度类似，但是在非肥胖国家则不同。另外，在不育男性中肥胖也较为流行，肥胖夫妇极为容易出现生育力低下。由于这一趋势随肥胖而增加，且与生育力密切相关，因此应该给予关注。在很多国家，肥胖已经严重影响公众健康，减弱男性生育力。

因此，这篇文章目的就是探索肥胖与男性不育的关联性，揭示其损害机制，探讨治疗与预防相关疾病。

2什么是肥胖？

肥胖与超重的基础就是能量失衡，也就是能量得不到消耗。这个时代的生活方式及压力显示是造就肥胖的根源。全球性肥胖与超重应该归因于摄入过多脂肪、糖类，且少于活动等。

一般来讲，肥胖被定义为超过20%。事实上，这一定义已远远超出了影响健康的指标。然而，还有其他因素对之负责。测定超出的脂肪量不容易。最精确的测量水下称重或用X线法。这些方法不适用于一般人，仅适合于具有相应装备的研究机构。最简单的估计方法就是BMI、皮肤皱褶、腰臀比、腰围等。其中BMI及腰围最为常用。BMI是一个简单的指数，其能够通过体重身高比提示超重还是肥胖，具体就是（kg/m2）。超过25考虑是超重，超过30提示肥胖。使用这一方法问题在于肌肉量影响其数值。因此，BMI并不是最适宜的办法。腰围也用于指示肥胖，但它最能够反应健康状况。对于女性腰围88cm以上就意味着不健康。对于男性，腰围在102cm以上意味着不健康。按照2006年研究，把腰围当做标准，澳大利亚超重人数超过了高加索人。关于这类研究也许考虑可以用BMI代替。腰臀比也被作为肥胖指标（男性≤ 0.9女性< 0.85），这一指标与冠心病风险相关。腰围、BMI及腰臀比适用于不同人群。最常用的方法是BMI。腰臀比是预测疾病风险的最简单最实用方法。

3肥胖如何影响男性生育力？

肥胖是一种并发多种疾病的严重的慢性疾病，其伴随疾病包括癌症、非胰岛素依赖性糖尿病、高血脂、心脏病、高血压、中风、心理性抑郁症、睡眠呼吸暂停综合征及肾衰。

大数量的研究显示，肥胖与不育密切相关，可以考虑作为肥胖的并发症来研究。基本上，肥胖可以通过影响勃起及精液参数进而影响男性生殖系统与生育力。

勃起功能障碍在肥胖和糖尿病男性很常见，可以引起不育及生殖困难。有些学者研究认为，肥胖与ED存在相关性。Corona研究显示，96.5%的代谢综合征（肥胖特征之一）患者出现ED。肥胖严重程度与ED直接相关。

超重和肥胖夫妇具有较高的不育风险。如果夫妇都肥胖其生育力要比仅一个肥胖的夫妇承担更大的生育风险。这点指出夫妇双方均对生育产生影响，其中男性因素更为主要。

肥胖患者精液参数表现为密度减少、畸形率增加、影响核染色体聚合度及精子活动率。虽然，有大量数据表明肥胖影响精子生成，但并不是所有证据均支持这一结论。

在一项关于丹麦人的较大研究中，Jensen报道测量BMI与精子质量及性激素的相关性，结果显示精子密度与BMI存在显著相关性。低精子密度不仅出现在肥胖或超重患者，而且也出现在低体重人群。这个可能指示肥胖对精子生成有影响。BMI在正常范围的男性显示有较好的精子密度，而且精子量较多、畸形率较低。在这项特别的研究中，BMI并不与形态或活动率相关，但是其能解释肥胖造就了丹麦人及西方人不育。另一项研究显示，Martini报道显示，BMI与活动率、直线活动率呈负相关，与精液果糖水平呈正相关。该研究显示，BMI 与精子密度及血清睾酮没有相关性。

在2008年，Hammoud研究报道显示，526例患者中，低活动精子量与精子密度随BMI增长而增加。

肥胖男性其精子DNA碎片很常见，这也指示其影响精子生成，进而影响精子密度及活动率。促使我们进一步得出这样结论，肥胖不仅改变精子参数，而且其造就的根源在于影响精子生成，也许是通过激素途径影响的。

由于凝胶电泳方法突破，将其应用于精子蛋白组学研究，来进一步认识肥胖对精子相关影响。肥胖患者精子与正常男性精子其扩散程度不同，大约存在12斑区别。通过进一步分析，确认有九组蛋白影响男性肥胖患者精子。现在可以将这种非侵入性方法用于诊断男性不育及检测肥胖患者生育力储备。这一点证实了肥胖男性精子蛋白组学改变情况。

4病理与生理机制是什么？

以下几个机制可能解释肥胖与男性不育症关联性。这里不可能讨论所有细节，因此，这篇文章的目的就是简要阐述各类因素。

4.1遗传因素

Klinefelter、Prader–Willi 、 Laurence–Moon–Bardet–Biedel综合征是起源于基因突变，涵盖了大部分肥胖与男性不育。Prader–Willi综合征是综合征中一个极端例子，由于15号染色体畸变，导致肥胖与男性不育。另外，在人类ALMSL基因突变也会引起Alström综合征，其主要是代谢与内分泌紊乱，包括幼儿肥胖、代谢综合征、糖尿病和不育症。科学家还要精确确定不同综合征之间的特殊基因关联，但是肥胖与不育在极端的情况下显示一些遗传相关性。Hammoud等最近研究发现，一种多态芳香酶对肥胖患者的体重与雌二醇起调节作用。这个可能解释为什么有些肥胖患者显示茶几上升高而后出现不育，然而另外一些则不能说明其中缘由。那似乎还有其他机制，如比15号染色体和ALMSI更较少见的遗传改变，以解释那些难以确立的肥胖与不育遗传关联性。

4.2激素机制与脂肪移动

腹部与内脏脂肪极大可能导致激素改变，进而引起炎症而不是将脂肪储存在机体其他部位。这个说明了肥胖患者会有大量的白色脂肪组织，并且激素芳香化活性及分泌增加、脂肪游动。

多数肥胖患者的性激素使患者失去常态体型。肥胖患者雌激素升高、睾酮与FSH减低。这些肥胖或代谢紊乱患者表现为雄激素缺乏或性机能减退，主要是ED或精子生成异常。然而，很多与肥胖相关的激素也会影响生殖潜能。在某些患者，与性机能减退引起的精子生成减弱，直接导致不育。雌激素过多是由于芳香化P450活性过高引起，这种酶在白脂肪中表达较高，是影响雌激素合成的关键因素。肥胖男性高雌激素状态是由于芳香化酶活性增加，进而雄激素转化增加所致。内脏肥胖是较大的激素紊乱因素，通过降低LH和睾酮水平，造成激素紊乱，促性腺激素性性机能不足，直接导致不育症。尽管性激素异常是造成肥胖男性不育原因之一，但是Qin等研究认为，通过调整性激素证实BMI与精子质量关联性的确立存在很大差异，因此，性激素并不能完全解释BMI与精子质量之间的关系。也许，改变性激素本身并不能解释精子质量差的原因，但是垂体性腺轴可以。不管怎样，研究显示BMI与精子质量之间关联性较为复杂，不能只用性激素来解释。这可能仅是其他因素的一种结果，如生活方式等。

白脂肪是较大的激素分泌与储存器官，涵盖了30余种激素和蛋白（与脂肪移动有关）。脱脂激素在体内平衡方面有着关键作用，包括食物摄入、能量平衡、胰岛素活性、脂糖代谢、血管生成与更新、凝血及血压调整。由于肥胖患者白脂肪超量，脱脂激素水平常常升高，其作用影响了肥胖相关疾病和生殖功能。

一种脂肪衍生激素是来普汀，就是很有名气的食物摄入与能量调节剂（通过垂体轴）。尽管正常状态也需要来普汀，但是在肥胖患者超量的来普汀造成了雄激素下降。另外，由于不育症的高度流行，肥胖患者较非肥胖患者有较高的来普汀水平。越来越多的数据显示，来普汀涉及糖代谢、性成熟及生殖成熟。来普汀手提不仅在睾丸组织存在，而且也在精子膜存在，来普汀直接影响内分泌激素，不依赖垂体性腺轴。研究显示，与对照组比较，诱导肥胖小鼠饮食会对不育产生显著影响，导致增加5倍来普汀水平。这些小鼠与无脂肪小鼠相比，精子活动率减弱了。

就像先前提到的，脂肪细胞分泌各种脂肪移动素（如TNFa、IL-6、纤溶酶调节因子及组织因子）很多这样激素与不育及睾丸癌症相关。Bialas等研究发现，睾丸内分裂素活性变化可以产生很多病理改变如不育和睾丸癌。另外，白脂肪组织脂肪胰移动素释放增加，可以导致炎症，通过氧化应激（ROS）和反应蛋白（RNS）导致精子生成减弱。这两种物质是自由基，具有较高活性与不稳定性，可以引起一系列氧化或炎症反应，导致机体的分子水平损害。那还显示，两种脂肪移动素（TNFa和IL-6）能显著减弱精子活动，且与时间剂量相关，主要是通过氮氧化等来完成。很多作者注意到，肥胖与胰岛素抵抗、血脂障碍相关，增加了氧化应激。这种情况很可能是代谢增加的结果，维持了正常的生理变化，且增加了睾丸微环境氧化水平，都会自然产生ROS。分裂素活性局部效应是由炎症反应的活性白细胞对肥胖产生损害，影响精子生成。Agarwal等研究发现，增加ROS与男性不育相关，直接影响精子密度、活动率和畸形率。

在Winter研究中，抑制素B（另一种垂体性腺轴激素）在年轻男性会肥胖而减弱，与正常体重人比较会低26%。尽管在成年猴子抑制素B与支持细胞数目正相关，但是在Winter研究中，较低的抑制素B水平指示肥胖猴子较正常猴子支持细胞少。因为支持细胞与精子量相关，较少的支持细胞意味着较少精子量。

4.3环境毒素

大多数环境激素是脂溶性的，因此累积于脂肪组织。这种积累不仅在阴囊与睾丸，而且也在身体的任何部位，进而干扰人体的正常激素，这些激素影响男性生育。很多肥胖男性阴囊体积较大，环境毒素累积在阴囊周围白脂肪组织内，直接影响精子生成。嗜脂油性的毒素包括有机氯化物，这些有机化合物至少包含一种氯原子（其毒性在于对环境产生影响），他们与精子生成减弱相关，由于这些毒素并不仅限于阴囊，因而也对男性潜在的生殖能力造成影响。其他能影响生育的毒素像ROS已在别的章节论述。尽管有多篇毒素影响生育负面报道，但是Magnusdottir研究发现，精子质量差与久坐工作和肥胖相关，并不血清持久的有机氯化物水平相关。

4.4体内机制

很多肥胖男性要面对很多身体机能问题，这些机能问题与生育减弱有关，包括ED、阴囊脂肪增多症（导致阴囊温度增高）、睡眠呼吸暂停综合症（干扰夜间睾酮升高）。

尽管肥胖与ED患病率密切相关，但是其之间的病生机制并不清楚。在2009年最新文献资料显示，Traish研究发现，假设内脏肥胖（代谢综合征一种）增加了炎症启动前的因子，因而激发炎症反应、损害内皮功能。任何影响内皮功能的、损害内皮一氧化氮在血管床释放与聚合的，将会产生ED，勃起依赖于血流动力和血管健康。肥胖进一步损害了血清睾酮水平，因此可以影响血流动力从而产生ED。另外，很多报道显示肥胖患者存在低睾酮与ED相关，同时伴随着代谢综合征与2型糖尿病。研究显示，BMI与勃起满意度和BMI与勃起满意百分率之间存在负相关。

肥胖男性，特别是病态肥胖患者，都会有阴囊肥胖，损害其活性，久坐也会使睾丸温度升高。在关于骑自行车人、卡车司机和连续抬高阴囊温度的个体研究显示，都会对精子生成产生负面影响。生殖器受热直接增加阴囊皮肤温度，继而引发生理改变造成缩减精子密度。久坐工作被看做损害生殖的重要原因。

睡眠呼吸暂停综合症在中年男性发病率为4%。其紊乱主要特点是睡眠期间起到短暂阻塞，引起缺氧和高碳酸血症。大约2/3这样患者存在肥胖，特别病态性肥胖。由于睡眠呼吸暂停综合症干扰夜间睾酮升高而影响精子生成，也影响垂体性腺轴功能。因此，肥胖引起睡眠呼吸暂停综合症能够进一步解释不育成因和异常精液参数。

5解决办法

从先前的文献报道，可以了解到肥胖是影响男性不育的因素之一。很多专家认为，超重与肥胖及其相关慢性疾病，多数是可以预防的只要采取措施就可以减少对生育造成的损害。因此，治疗方法应该集中于对肥胖的管理。肥胖发病率迅速提高促使研究者不仅要关注自然地治疗手段，也要关注新的变化及减少并发症。

5.1生活方式改变

生活方式改变能够减轻体重，包括修正饮食（吃少些、不吃某些事物）及为了达到能量平衡而多做些运动等。有几项研究显示，通过饮食改变或运动自然缩减体重就会增加睾酮、抑制素B、性激素相关的球蛋白水平和减少血清胰岛素和来普汀浓度，进而可以改善肥胖男性精液参数。另外，通过减肥活动（锻炼、均衡饮食等）可以减少脂肪组织，进而减少与不育相关的TNFa和IL-6及其他炎症因子。

通过饮食修正要长期坚持才能达到逐渐减肥。要做到这些，就要营造均衡饮食与锻炼、相应治疗和良好的周围支持氛围。因此，坚持这些措施将有助于肥胖患者的不育治疗。

5.2药物干预

通常用药物来减肥或处理肥胖相关的生殖系统疾患。事实上，仅有两种药物得到FDA认可可以长期服用。一种是奥利斯特（orlistat (Xenical)）通过抑制胰脂肪酶来减少肠道对脂肪的吸收；另一种是西布曲明（sibutramine (Meridia)）作用于大脑抑制神经递质肾上腺素、5-羟色胺及多巴胺的活性，因此减弱食欲。使用这些药物减轻体重是要慎重的。

芳香酶抑制剂用于肥胖患者要面对不育，如果已经出现雌激素升高和睾酮减低，更应特别注意。芳香化酶抑制剂组织了雄激素向雌激素的转化。很多研究显示这是一种有效地治疗措施，不仅可以恢复激素水平，而且可以恢复生育。Zumoff等研究发现，通过抑制雌激素合成可能逆转肥胖患者低促性腺素性功能减退症导致的不育。在另一项研究中，被诊断为肥胖继发的不育采用芳香化酶抑制剂（阿纳托(司)唑）治疗。结果使患者睾酮、LH、FSH、雌二醇、精子生成恢复正常并生育。在一项含有正常对照的研究中，超重或肥胖的患者接受（阿纳托(司)唑）治疗，会产生睾酮与雌二醇比率升高，该指数与精子参数密切相关。（阿纳托(司)唑）和睾酮内酯对人体激素及精液有同样的作用，但是（阿纳托(司)唑）至少可以像睾酮内酯一样逆转睾酮与雌二醇比率。

药物治疗新的方向包括睾酮替代及维持调整激素，特别是来普汀，由身体脂肪细胞产生，可以影响食欲、平衡机体能量、影响生殖功能。尽管没有临床使用后精液参数改善的报道，但是睾酮替代治疗仍可以提高循环中来普汀水平。Quennell等研究发现，来普汀直接调整促性腺激素释放，恢复性激素功能。通过减少肥胖患者来普汀水平，或许可以逆转对垂体性腺轴的影响，恢复精子生成与精子功能。Ghrelin是一种激素，由胃部细胞分泌，也影响食欲与能量平衡。对这些激素的进一步研究，会发展一些新药，从而控制食欲，使肥胖患者恢复健康，进而解决不育问题。

5.3外科手段

IVF或许是肥胖患者遭遇ED或纯生育问题时的好方法。尽管病态肥胖不利于IVF/ICSI，且妊娠率较低，但是对于男性不育仍是可选的辅助生殖手段。推荐对这类病态肥胖患者在进行这种昂贵且是侵入性治疗前，进行仔细检查。幸运的是，有研究显示，肥胖男性不会对伴侣经受IVF或胚胎移植产生不良作用。

阴囊脂肪去除术对于那些严重肥胖患者也是不错的选择，阴囊过度脂肪累积会影响阴囊温度且累计过量毒素。从前患有不育且经历阴囊脂肪去除术的患者约1/5患者获得了成功妊娠。

对于严重肥胖的患者来说，均衡饮食与行为训练可以与胃肠手术同时进行。肥胖手术风险在最近几年明显减少，但是仍应针对那些其他手段治疗失败或肥胖严重影响健康的患者实施。

肥胖治疗外科（减肥术）是通过切除部分胃肠来减肥的外科干预手段。尽管这是相当极端的方法，但是仍可推荐给那些经均衡饮食和药物治疗失败后严重肥胖患者（BMI>40）。消化道手术对于病态肥胖及处理相关并发症很有效。一项研究显示，经历消化道成型后，患者睾酮升高、雌二醇下降、其他激素与脂肪移动素恢复。然而，进一步推断，体重显著下降后不育状况很快改善，甚至能够恢复生育。因此，直到经过长期研究证实该手术确实可以改善肥胖男性生育，才能将肥胖外科治疗列为推荐治疗手段。

6结论

肥胖在今天很流行，会产生很多并发症，包括身心两个方面。研究已经清楚地显示，肥胖患者会遭受不育，主要由自然、遗传、激素、脂肪移动素和细胞因子参与造成。这些因素中关键点在于垂体性腺轴失衡。激素改变对精液参数与不育影响最显著，脂肪移动素与BMI相关，不能简单地将不育归因于性激素改变而致。

新的研究指出，很多因素会影响精液参数，包括遗传等。持续的抑制素B下降、来普汀升高和精子蛋白组学改变，都会对肥胖男性不育患者的精子生成带来负面影响。肥胖男性氧化应激会增加像IL-6这样的细胞因子，进而导致精液参数异常，影响生殖。尽管研究并没有完全显示会对精液参数产生影响，但是已经明显指出其会对精子生成及精液质量产生影响。

在治疗与肥胖相关的不育时，还没有几个有对照性的研究，关于有效地治疗方法及生活方式建议、外科手术应该进一步研究。另外，采取最精确的措施对肥胖患者进行量化，并对不育病因及其他健康组织伴随肥胖组织状态进行明了化。肥胖在全世界流行程度越来越显著，已经很多研究观察到男性精子质量下降，肥胖是男性不育原因之一。因此，当一个男性患者遭受特发性不育时，临床医生应该考虑肥胖。