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看最新文献，提高对睾丸微小结石症诊治水平
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睾丸微小结石症的诊治
半月前，看过一个12岁男孩，单侧睾丸隐痛，超声检查显示睾丸内充满高回声亮点。诊断睾丸微小结石症。国内资料显示，超声为确诊手段，治疗上无特殊，只是应该警惕恶性变等。今获得最新文献（2011年的）。现大概翻译了一下。在此刊出，以供大家阅读，提高对此疾病的认识。
睾丸微小结石症诊治的最新进展
Min-Han Tan and Charis Eng
摘要：睾丸微小结石症是罕见但且容易识别的疾病，通常由偶然的超声检查发现。由于其与睾丸精原细胞瘤(testicular germ cell tumor,TGCT)和非精原细胞瘤(intratubular germ cell
neoplasia of unclassified type,ITGCNU)关联性较强，近几年来逐渐受到关注。有证据显示睾丸微小结石症是睾丸发育不全(testicular dysgenesis syndrome,TDS)的特征，被认定可以造成男性生殖功能紊乱如生育力低下、睾丸萎缩、隐睾、TGCT和别的性取向畸形。尽管睾丸功能衰减的遗传及环境因素依然不清楚，但是TGCT的分子生物学研究支持与睾丸微小结石症遗传因素相关，且存在多基因证据。然而，睾丸微小结石症与TGCT之间的生物学关联性不足以用来解决临床上患者所遇到的诊治难点。从临床上考虑，针对表现为健康的患者、TGCT的患者及TDS的患者行睾丸活检仍有争论。
Tan, M. H. & Eng, C. Nat. Rev. Urol. 8, 153–163 (2011); doi:10.1038/nrurol.2011.1
介绍
睾丸微小结石症通常由放射及超声检查偶然发现并得以诊断。超声检查有典型的特征：多发的大小在1-3mm的高回声光点，很容易与睾丸组织区分。首例报告发表于1970年，显示为一个健康4岁男孩的X线平片[1]；在1982年即出现睾丸播散微钙化症与睾丸癌相关的报道[2]。Doherty等在1987年描述睾丸微小结石症的超声表现[3]，随后报道了睾丸微小结石症与睾丸癌关联性[4]。还有报道显示睾丸微小结石症与Klinefelter症、男性假两性畸形、睾丸扭转及精索静脉曲张有关。在2010年依据美国预防服务机构(US Preventive Services Task Force)的建议，睾丸微小结石症是睾丸癌的高风险因素，应该受到高度关注[5]。
睾丸微小结石症作为TDS的特征逐渐得到认同[6]，且很少有证据支持这样的论断：在十月怀胎期间一系列男性生殖问题导致了睾丸衰竭。同样的是，睾丸微小结石症已经确认与TDS系列特征相关，如隐睾、生育力低下、睾丸萎缩和性腺发育不良。所有这些特征都也是TGCT的风险因素，尽管TGCT也能发生在无TDS情况下。除与TGCT相关外，睾丸微小结石症还与ITGCNU相关，后者是大家所说的睾丸原位癌和睾丸间质细胞癌(Box 1)。尽管各地有多种研究报道，但是关于睾丸微小结石症与TGCT或ITGCNU之间的关联强度仍旧很难确定。难度主要在于超声技术(导致睾丸微小结石症的变化精度)、常规睾丸活检的标本随机性及缺乏适宜的实验室研究模型。同样的是，睾丸微小结石症的流行程度评价很宽泛，荟萃分析技术显示：睾丸微小结石症使具有TDS特征的患者增加了接近10倍患TGCT或ITGCMU的风险[7]。
由于泌尿科专家们也缺乏确切的证据支持，在过去的20年里有关睾丸微小结石症的评估、管理及随访被广泛开展。然而，即使同一个国家的研究，其结论也不一致，尤其是在北美和欧洲。特别值得提出的是来自于北欧的研究[8]。
各种关于翻译的和临床研究的证据显示了睾丸微小结石症在家族癌症遗传、临床管理及诊疗决策中的重要性。在这篇综述中，我们决定讨论有关临床方面的进展，特别是临床诊治方面的重要变化。我们也回顾分析了三组主要的睾丸微小结石症临床研究：三组研究的对象分别是无症状的且表现为健康的患者，并发TDS特征的患者及已经患TGCT的肿瘤患者。最后一组患者的对侧睾丸异时性肿瘤预防及后续治疗得到强调。最后，我们提供了推荐方案，本方案整合了获得最好结局的可靠证据观点，同时减少了不必要的干预及定期随访。
发生率
TGCT是与睾丸微小结石症相关的重要结局，TGCT流行病学了解对于认识疾病的差异性有重要作用。TGCT在各个国家的分发病率差异很大[9]，最高的是在北欧一些国家，如丹麦和挪威，达到8-10/100,000。相反在亚洲和非洲，包括日本和新加坡发达国家，发病率低至2/100,000以下[10]。在北美白人发病率较高达到5.6/100,000，西班牙人为1.6/100,000，黑人为1.0/100,000。睾丸微小结石症最青睐古欧洲人的流行状况，仍不能得到解释[10]。尽管TGCT是青年人最常见的肿瘤，但是从纯粹词语及生命威胁程度看该病并不常出现，即使在丹麦也仅是1%[11]。
尽管睾丸微小结石症在各地报道的流行状况差别很大，但是整体趋势是随年代而增加的[12]。缺乏针对睾丸微小结石症的确切定义，造成了研究的复杂化，影响了流行病学评估，甚至在同一人群的研究结论也不一致。来自北美及欧洲的针对健康青少年的研究显示，其流行程度从1.5%到5.6%不等[13]。好奇的是，一样的研究在非洲美籍社团高达14%[14]，且有较低的睾丸癌风险[15]。一样的是，在生育力低下的人群其流行状况也从0.8%到20.0%不等[13]。除了这种特殊性之外，不是所有的调查都一律按照建议的次级分类来报告超声结果诊断睾丸微小结石症的，建议诊断典型的睾丸微小结石症要求在单侧或双侧睾丸的每个视野存在5个以上的高回升亮点(Figure 1)，诊断局限性睾丸微小结石症要求1个以上高回声亮点(这对于典型的睾丸微小结石症诊断是不够的)[16]。事实上，很多研究仅包括典型的睾丸微小结石症患者，即便是这样的研究也在受到挑战；大规模的研究显示TGCT风险在典型的与局限的睾丸微小结石症患者之间存在差异[17]。虽然一些专家推荐针对典型的睾丸微小结石症实施按照回升亮点数目进行次级分类[16]，但是研究显示这种分类对于预测TGCT的风险没能提供任何有价值的帮助[18]。鉴于需要确切定义睾丸微小结石症，我们与Casteren等[13]在2009年推荐的建议一致：超声显示睾丸实质内，存在直径≤3 mm高回升亮点，不管数目多少，即可诊断睾丸微小结石症。为确保能与历史资料比对，研究报告应该持续清晰显示一下信息：是典型的还是局限的，是单侧的还是双侧的，是单侧肿瘤还是对侧肿瘤，另外使用的超声扫描技术应该清楚详尽的描述。
另外几个因素对于该病的流行病学研究也得注意，包括医院工作偏见和使用高频换能器超声技术，后者能够提高对睾丸微小结石症的识别率。幸运的是，睾丸微小结石症和TGCT之间的关联性可能比实际的流行状况要差很多。针对确定睾丸微小结石症和TGCT或ITGCNU之间关系的33项研究荟萃分析显示，睾丸微小结石症存在使TGCT或ITGCMU的患并风险增加将近10倍[7]。这种增加的风险表现在睾丸微小结石症患者有睾丸发育不良特征或曾有TGCT病史[7]。
基因与环境
多项研究显示睾丸微小结石症与家族性TGCT有很强的相关性[19,20]。与健康对照组比较，TGCT患者及其男性亲属均显示有较高的患睾丸微小结石症风险[19,20]。另外，睾丸微小结石症在某些TGCT患者家族中具有聚集性，且存在向其他亲属群体扩展现象[19,21]。荟萃分析显示，睾丸微小结石症与TGCT之间存在家族性关联，且两者之间存在共同的致病因素。然而，这些研究还不能确认睾丸微小结石症就是TGCT的唯一癌前改变；事实上，阴囊生殖细胞瘤存在睾丸微小结石症也已经得到公认[22]。
有一些研究探索了环境对睾丸微小结石症及TGCT病因学关联性，结果显示之间并不存在显著的联系[19,20]。亲属个体（例如父亲和儿子）之间的一致性观察显示不支持环境因素是睾丸微小结石症的致病学说。同样的是，来自对睾丸微小结石症患者兄弟之间的观察也不支持环境因素是致病原因。这些研究提示，尽管环境因素尚不能成为睾丸微小结石症的致病原因，但是在某些程度上该疾病存在一定的遗传倾向。然而，依据对瑞典二代移民研究，睾丸癌致病因素存在环境致病风险，因此，睾丸微小结石症致病因素中仍要关注环境的影响[23]。
睾丸微小结石症存在较强的遗传致病因素最近得到的基因研究的证实，该研究显示，来自64个无关联的TGCT家族资料研究确认，15个在PDE11A位点存在非合成编码。在这些家族的睾丸微小结石症患者通常得到一致的诊断[21]。其他的基因研究显示睾丸微小结石症存在SLC34A2[24]和GALNT3[25]基因改变，其编码蛋白涉及磷酸盐转送和代谢，但是这些研究样本量都很小。从研究的角度来看，睾丸微小结石症家族成员或许可以用作TGCT家族性研究，以增强研究其遗传连锁及分离现象[15]。鉴于TGCT的发病率较低，睾丸微小结石症可能用于标注无症状的家谱成员，家族性TGCT家谱及经典的分离分析目的或基因宽泛关联研究（genome-wide association studies,GWAS），用来作为潜在的影响且增强GWAS表现。
虽然如此，TGCT患者的睾丸微小结石症遗传分离及基因突变并不常常出现，一项涉及TGCT家族聚集性研究显示受与不受睾丸微小结石症影响的发病流行情况相同[19]。合而分析，迅速增长的基因及家族性数据显示，睾丸微小结石症的发展和TGCT的风险均受到基因-环境相互影响，此情况很难调查。
除了TGCT的经典家谱研究之外，散发的TGCT患者GWAS产生了多基因改变，尽管不是所有数据均能得以复制。关注的基因包括KITLG[26,27]，BAK1[27]，SPRY4[26]，TERT[28]，DMRT1[28]，ATF7IP[28]，Ygr/gr缺失，FSHR[30]和HSD17B4[31]。确认在家族性及散发性TGCT病例的很多基因都机械的与β-雌二醇表达及反应相关[32-37]。这种关联并未在美国及英国TGTCT机构最新发表文章上得到讨论[15,38,39]，显然此种现象直到今天并未受到重视。这种情况在一定程度上似乎可以信任的，并与TDS模型相一致，先天的内分泌失调引起致命的睾丸功能衰竭，诱发TGCT和ITGCNU[6]。雌激素或雄激素的表达及反应、激素合成的紊乱、TGCT易感基因的表现均能解释TGCT遗传特点。在雌激素受体多态性和甾体类代谢基因之间的关联也支持了这一观点[31]。实验室及临床模型的研究展现了雌激素及雄激素在控制睾丸衰竭及发展中的决定性作用[40]。
发病机理
有多种机制用来阐释睾丸微小结石症，最可信的是曲精小管细胞衰亡后钙化形成机制[41,42]。拉曼分光镜检术显示由纯羟磷灰石钙盐构成的睾丸微小结石症，都位于曲精小管内。在TGCT和ITGCNU患者，这些微小结石颗粒都被糖原分子包绕（原因不详）[43]。在2010年，纳米细菌-累及肾脏及血管的微生物-也被发现在生育力低下的睾丸微小结石症患者精子样本中[44]。尽管如此，但是这些建议中没有一个确定的结石形成机制。有趣的是，在转基因小鼠模型上睾丸微小结石症呈现较高的发病率（94%），转基因小鼠存在性腺机能减退和缺乏雄激素受体（指下丘脑-垂体-性腺ARKO）[45]。虽然未见报道小鼠模型的TGCT，但是观察到的睾丸微小结石症与雄激素受体表达减弱之间联系，支持易感基因相互作用产生睾丸微小结石症形成假说，易患基因包含β‑雌二醇表达、合成及代谢。动物研究在一定程度上也提供了一些有用的信息，尽管这些结果被认定是慎重对待：微小结石症在动物机体上的与在人体上的或许机制并不一样。事实上，读者应该记住睾丸微小结石症仅是描述放射特征的一个词语，这种特征可经X线扫描发现。下丘脑-垂体-性腺ARKO小鼠模型能够提供很有价值的研究睾丸微小结石症机会，但是来源于这些研究的结果需要在患有睾丸微小结石症患者研究中必须得到进一步确认。
诊断检查
设置睾丸微小结石症检查的最初目的是区分TGCT和ITGCNU的风险-使得医生能够评估ITGCNU及TGCT的风险，因为他们之间存在密切联系-诊断ITGCNU是为了给予适宜的治疗。与超声诊断睾丸微小结石症相关的检查具有特征性表现同时，还有别的影像学检查特征，如不均的睾丸实质改变、睾丸结石聚集、睾丸内损害，均能够提示存在较高ITGCNU患病风险[46]。由于这些超声特征未得到广泛研究，其临床价值并不清楚。
ITGCNU早期诊断使用的非侵入性检查受到评估，包括来自精液细胞的细胞生发、RNA或蛋白表达[47-50]。然而，由于诊断价值不大，并未投入实际的临床应用。
对于ITGCNU的诊断来说，睾丸活检是标准的侵入性检查。推荐获得标本大小为≥3 × 3 mm，且至少存在30管径断面[51,52]。现在，最佳的评价活检组织方法是标记OCT3、OCT4、PLAP和c‑KIT的免疫组化[53]，这些对于高风险患者具有增加诊断的价值。在一项关于2318例TGCT患者（睾丸接近正常大小，接受双侧睾丸活检）的研究中，这种方法诊断ITGCNU患者18例，与100例单侧活检比较，其假阴性率接近15%[54]。如果将增加生存率与双侧活检危害比较，这种诊断方法还缺乏进一步研究资料[54,55]。
睾丸微小结石症的治疗
虽然对睾丸微小结石症的发病认识有所提高，但是对其治疗仍未有进展。缺乏共识是能够理解的，在国际临床实践上存在较大差异，特别是关于为鉴别ITGCNU实施的睾丸活检。下面有三种方案可以提供给临床医生，这些诊疗策略均是基于最可信数据的（表1）。三种方案按照病史、睾丸微小结石症流行情况及临床关注专门分类。
无症状患者
泌尿外科专家逐渐关注无症状的睾丸微小结石症患者的治疗问题。在2006年进行的问卷研究强化了从前针对个体治疗差异，这种差异在英国的研究是很宽泛的，从根本无随访到每6个月的周期性超声扫描随访[8]。最为可信的证据来自两个随军研究，该研究描述了对健康睾丸微小结石症的个体随访[14,56]。其中一项研究报道了5年随访数据[57]。在这项有影响的研究中，63例睾丸微小结石症患者中通过自测检出TGCT为1例，得出发展成TGCT的优势比为317（95%的可信区间为36-2756）。给出的宽泛可信间隔、来源于单项研究的结果、解释这种发现及与患者沟通对于泌尿外科专家来说依然是一个挑战。事实上，直到进一步基于军队的研究开展，无症状的或无TDS特征健康个体的睾丸微小结石症诊断，才能得到一个患TGCT明确的且最低的风险数据。对于生活在美国的欧洲后裔来说，TGCT的发病风险至1-2%估计难以确定。
遵照对这样患者的最初处理，医生应该认真地询问病史、有目的地查体去发现TDS特征或性腺外的（颅内的、纵膈的及后腹膜的）生殖细胞瘤。最初通常要实施一张胸片及腹部超声扫描检查，这对于将来随访的比对很有用。然而，从降低性腺外生殖细胞瘤流行状况及放射线危害（即便是单次CT扫描）考虑，定期对所有这样病人实施放射性检查评估是否有用依然不很清楚[58]。不推荐对无症状患者检测血清肿瘤标记物，不管是在刚开始还是随访期间，特别是对于那些能够进行睾丸自我检查和在需要时能够主动就诊的患者。一项基于1504例健康的睾丸微小结石症患者，实施的初次血清肿瘤标记物检查未见异常[14]。
没有证据能够显示，睾丸活检可以改善疾病结局或可以避免对睾丸微小结石症患者的进行必要的随访。鉴于早期超声检查及自我检查对生存影响还不清楚，对于男鞋对治疗有抱怨、能够自我检查及能够在需要时主动就诊的患者不进行常规随访，也是一个符合逻辑的方法。这种推荐是与美国癌症协会指南一致的，在TGCT高风险患者应当实施睾丸自我检查[59]。对于不满意这种标准的少量年轻人来说，每年一次的临床检查市较为合理的，特别应当注意，延误诊断或许会与非精原细胞瘤型睾丸生殖细胞瘤（nonseminomatous germ cell tumors ,NSGCT）相关[60]。总的来说，虽然少数作者建议对于无症状的睾丸微小结石症患者实施更为频繁的随诊、加倍的实验室及放射学检查[61,62]，但是这里描述的保守及审慎方法，是和美国多数作者[57,63,64]及欧洲指南相一致的[13]。
局限性TGCT患者
尽管睾丸微小结石症在泌尿外科受到广泛讨论，但是关于TGCT的辅助治疗决策仅在2010年才得以重视[7]。在这些患者中，通常患者表现为TGCT时才被诊断睾丸微小结石症。在TGCT患者评估中，对侧睾丸活检受到争议。在斯堪的那维亚半岛（特别是丹麦），诊断TGCT的患者通常要常规执行对侧睾丸活检[65]，该地区TGCT患病率全世界最高。其余欧洲调查者倡导对高风险患者进行活检[66]，然而，美国泌尿外科专家不常规进行这样的操作，据报道美国对侧TGCT患病率较低[64]。这些方法的简单回顾对于诊治的争论是有帮助的。TGCT患者对侧睾丸活检目的就是为了部分个体ITGCNU的诊断，这些患者可能接受后续的阴囊放疗。支持睾丸活检的作者指出，活检益处在于缩减全雄激素替代治疗的患者数量，避免因为异时性对侧睾丸TGCT而导致双侧睾丸切除[65]。争论的关键点是从ITGCNU到TGCT存在高达100%的转变率。支持者认为，放弃这种操作对患者生存没有益处，异时性TGCT患者接受活检才可能获得有利的结局[65]；换句话说，在处置时，延误异时性TGCT的诊断不可能拿生命做代价。对于高风险患者（包括年轻患者、睾丸萎缩者或少精子患者），欧洲调查者推荐更为个性化方案。对侧ITGCNU风险大约占TGCT患者的5-20%，如此高的估计值源于萎缩测试者[54,67]。
受到ITGCNU患者终将不可避免发展成侵袭性TGCT论断的影响，在一定程度上推动了睾丸活检的频繁使用，特别是在斯堪的那维亚半岛国家[68,69]。这种论断基于少数报道ITGCNU和TGCT生存风险的研究[11,68,70]。然而，在丹麦一项关于单侧TGCT对侧ITGCNU的研究中，ITGCNU发展成侵袭性TGCT的5年风险是50%（无可信区间报道），该研究基于21例未接受化疗的7例复发患者[71]。来自瑞士的研究报道显示，青春期前的ITGCNU20年随访未见发展成TGCT（样本量为20例，5%来源于军队）[72]。假如ITGCNU流行状况是5.5%，那么在英国[73]及斯堪的那维亚半岛[74]的前瞻性研究中，对侧TGCT的5年的最低患病风险将会更低。应当引起注意的是，有报道显示异时性对侧TGCT患者具有较好的生存率，大量的患者被治愈，该研究来自美国的临床基地。1973年至2001年美国学者进行一项大样本回顾性研究，研究采集的是TGCT的观察、流行病学调查及最终结果（Surveillance, Epidemiology and End Results，SEER)的数据（采取辅助化疗前），数据包括绝大多数欧洲后裔，研究显示发展成对侧异时性癌症的15年累积风险是1.9%[75]。对于那些异时性肿瘤患者，10年生存率是93%。
局限性TGCT的辅助化疗
当今，局限性TGCT的患者继外科手术之后可以进行多种治疗策略。主要包括观察、辅助化疗、辅助主动脉旁及盆腔放疗（仅适合精原细胞瘤）和腹膜后淋巴结清扫术（仅适合NSGCT）。任何一种方法都有其副作用及复发率，但是都有一样的生存率[73,74,76]。在根治ITGCNU和预防TGCT时，化疗的作用先前并不是很清楚[77,78]。在欧洲一项大规模的前瞻性研究中，医学研究委员会2005年的研究显示，按照计划实施的辅助化疗能够有效降低ITGCNU根治术后的异时性肿瘤患病风险[71,73]。在这项重大研究中，接受化疗与接受放疗的患者相比，患对侧异时性肿瘤几率显著降低（5年内分别是0.54%和1.96%）[73]。尽管还不清楚在这项研究中有多少患者接受了睾丸活检及阴囊放疗（随机试验中机会是均等的），但是5年内1.5%（缩减了75%）的患TGCT的风险仍是很有意义的。来自前瞻性研究的这种结果，为ITGCNU的化疗提供了有力证据，长期随访将获得更加充分的证据支持。因此，局限性TGCT患者及并发睾丸微小结石症患者将接受辅助化疗（选择不同结果也不相同）[74,76]，为除外ITGCNNU常规睾丸活检很可能益处不大。
患者的决策
现在更应该慎重考虑：睾丸微小结石症、睾丸萎缩及下降不良等疾病会诱发局限性TGCT患者产生对侧异时性肿瘤，这些风险因素存在会影响继外科手术后的辅助治疗决策吗？换种方式来说，面对双侧睾丸切除或是肿瘤复发、生存率等问题，治疗TGCT和睾丸微小结石症的医生会考虑辅助治疗吗？在重要的医学研究委员会的辅助治疗研究中，接受化疗的精原细胞瘤患者获得降低发展成对侧异时性肿瘤的风险[73]。进一步讲，TGCT合并睾丸微小结石症与不合并TGCT比较，前者继发肿瘤的风险要高。风险增高的原因在于TGCT患者有较高的对侧患ITGCNU的流行状况。有证据也显示，化疗能够减少TGCT患者患二次肿瘤的可能，进而根除ITGCNU，这种治疗措施也能够减少对侧患原发TGCT的可能[79]。尽管有这些有力证据，但是我们依然要警示，睾丸微小结石症仍会影响低风险局限性TGCT患者医学决策，特指那些选择观察的患者。根治性睾丸切除后对侧很少患原发性TGCT，且通过化疗或许会进一步缩减患病机会，虽然这样方案对医生和患者均很有吸引力，但是化疗的远期效果仍不清楚。这个问题对中高风险的TGCT患者不利，观察或许益处更少。然而，推荐方案没能基于高水平的前瞻性研究；来自精原细胞瘤[73]和NSGCT[74]患者的数据证据力度有限[73,74]。
预期结局
来自瑞典和挪威睾丸癌项目（Swedish and Norwegian Testicular Cancer Project ，SWENOTECA[74,76]）关于局限性NSGCT的数据特别有意义。这个研究推荐在睾丸切除时行对侧睾丸活检，一旦诊断ITGCNU应该给予阴囊放疗。该研究中745例患者有174例接受了睾丸活检。该研究未能提供有关ITGCNU检测及阴囊放疗信息，而且后续随访（中位时间是4.7年）也无异时性睾丸肿瘤报道，另外571例未接受睾丸活检，350例选择观察而拒绝化疗。增加随访时间或许有助于确立10年后患异时性睾丸肿瘤风险，早期那些来自大样本前瞻性研究（资料来源的那两个国家具有TGCT高流行性，并且患者多接受化疗）建议，对高风险个体推行个性化睾丸活检。更进一步讲，即使NSGCT比精原细胞瘤患异时性TGCT风险仅有轻微的差异[75]，那50-100%的ITGCNU将发展成癌症结局也值得推敲[68,71]，即便ITGCNU患者活检发现睾丸癌，最终也需要临床验证[71,79]。
普遍的对侧活检
由于SWENOTECA及MRC精原细胞瘤研究结果显示，实施化疗可以减少局限性精原细胞瘤患者患异时性TGCT风险，因此，在诠释其结果时，我们质疑辅助化疗是否能够根本性改变TGCT诊疗方案，进一步来讲，能否缩减在高风险患者实施的普遍性睾丸活检。事实上，在高风险地区（特别是丹麦和瑞典）[80]，已经形成这样的观点，那就是单侧TGCT患者对侧患ITGCNU风险很高，应该对所有病人实施对侧睾丸活检，不要顾忌睾丸微小结石症或其他情况存在。当所有可信数据（特别是SWENOTECA及MRC）都考虑到时，这种方法的应用似乎可以减少辅助化疗。还有就是，在丹麦的两项研究中，阴囊给予放疗常规量20Gy，由于放疗副作用引起雄激素缺乏[81,82]，56% (10/18) 到 79% (11/14)终将接受雄激素替代治疗。鉴于局部放疗进一步会引起生育力丧失及ITGCNU进展临床TGCT 的不确定性（对比随访活检诊断TGCT），普遍活检及阴囊放疗引起的症状性雄激素缺乏风险，似乎超过了对侧TGCT睾丸切除后造成的全雄激素缺乏风险，特别是化疗作为辅助治疗时。降低放疗剂量至16Gy，其副作用降低，但是证据表明这种剂量不足以根除ITGCNU[83]。而且，普遍活检还有另外一个缺点：尽管低但是确实存在的发生率为2.8%阴囊并发症，围绕在睾丸切除点附近做额外诊断对侧ITGCNU时造成软组织损伤[64]，以及为治疗ITGCNU而采用的附加放疗。事实上，我们注意到了在欧洲针对普遍对策睾丸活检的异议[85-87]。同样的，有可靠证据支持保守的对侧睾丸活检，临床医生准备治疗ITGCNU时应用普遍对侧睾丸活检，仅在高风险患者实施实施活检。实施活检的高风险患者包括睾丸微小结石症、睾丸萎缩、睾丸下降不良、年轻人或是少精子症患者，这些患者很可能产生ITGCNU，特别是在那些辅助化疗地区。这种靶向治疗与TGCT高流行性相关，在哪里临床医生准备治疗ITGCNU。然而，也应当注意到，睾丸活检的适应症由于化疗或许被弱化甚至被取消。在美国ITGCNU流行区域，临床医生更不情愿诊治这种情况，临床医生要担保针对ITGCNU实施的保守方法不能放弃带癌生存，自从对侧睾丸活检（在选择性高风险患者）被认为可以避免因双侧睾丸切除带来的全雄激素缺乏时，许多患者宁愿带癌生存。高风险患者活检与保守方法比较是否能减少雄激素依赖还不得而知。
转移性TGCT患者
较大多数II或III期 TGCT患者接受外科手术并随后化疗。这些患者接受的化疗很可能根除ITGCNU，因此医生发现睾丸微小结石症也不急于活检。还不清楚阴囊放疗加化疗是否对预防二次肿瘤有益[88]。在丹麦的一项研究中，33例活检证实的ITGCNU和转移的TGCT患者接受了化疗以及重复活检。在证实存在对侧ITGCNU后，所有患者均在首次活检后即接受化疗根除了ITGCNU；接下来随访期间发现，ITGCNU复发率18%(6/33)，睾丸癌的复发率12%(4/33)[79]。估计累及ITGCNU 5年及10年复发率分别是21%和42%。然而，这些估计是基于6例患ITGCNU的活检结果，密切观察随访后可能改变（很多患者仅做了短期随访），并且可信区间未报道。作者认为这只是顺铂为主的化疗作用，他不能阻止侵袭性肿瘤的发展[65]。然而，MRC前瞻性研究显示，能够减少对侧患TGCT，说明至少顺铂药物化疗在早期是可以有效阻止局限性TGCT患者出现对侧转移的。进一步讲，对于高复发风险的进展性患者，全身转移的风险也会减弱睾丸活检的益处。
对于宁愿选择局部治疗（精原细胞瘤患者主动脉旁盆腔放疗或观察期NSGCT患者腹膜后淋巴结清扫术）而不接受全身化疗的II期患者来说，临床决策就更为复杂。对于局限性TGCT患者及睾丸微小结石症存在异时性对侧TGCT高风险患者来说，睾丸活检的风险/益处是一样的。
TDS特征患者
睾丸微小结石症与TDS[89]密切相关，确诊的睾丸微小结石症患者应当认真接受低生育力、隐睾症、睾丸萎缩和性腺发育不全方面的评估。然而，通常TDS患者偶尔行睾丸超声扫描可以发现睾丸微小结石症。
睾丸微小结石症和低生育力患者在人群占有很大比例，很多患者是在临床生殖关怀中心被首次确诊的。因此，为确保这些患者得到适宜的评估及随访，多科室密切合作是很重要的。一般而言，睾丸微小结石症患者及TDS特征明显的患者具有较高的患ITGCNU风险[7,90]。低生育力的睾丸微小结石症患者可以存在于单侧或双侧睾丸，双侧的睾丸微小结石症应该注意活检除外ITGCNU[91]。为了评估生育力可以实施诊断性睾丸活检，活检适用于双侧睾丸微小结石症患者。应该认真评估这种方法的利弊。尽管ITGCNU活检诊断率高达20%，但是还不能确认早期诊断与良好预后之间存在正相关性。
保护生育力
临床诊疗决策的关键点是保存生育力，期盼获得下一代。由于具有潜在的转移性，那些患有双侧睾丸微小结石症及ITGCNU的低生育力且期望获得下一代的患者，观察治疗或许更为适合[52]。但是，对这些患者实施睾丸活检与观察治疗的利弊还不是很清楚。另外，由van Casteren等（提议对睾丸微小结石症低生育力患者强制活检）[13]提出指南的反对者指出，睾丸活检这样的侵袭性检查可能会进一步损害生育力[92]。虽然如此，那也必须承认，即便对大多数患者实施延期活检，生育力演变及减弱仍是值得思考的问题。很显然，这些患者更适宜定期复诊。对于TGCT高风险患者，特别是性腺发育障碍和隐睾症[93,94]、睾丸微小结石症患者在18岁应该行睾丸活检，对于这些患者来说，早期检测及ITGCNU决定性治疗的益处可能远远超过了潜在的损害。
结论
睾丸微小结石症的诊治随个体需求而不同。包含自我检测的观察性治疗，适合无症状的睾丸微小结石症患者。早期睾丸活检适合睾丸微小结石症并TDS特征明显的患者（例如低生育力、萎缩睾丸、隐睾症、高复发的ITGCNU和TGCT人群）。并发TGCT的睾丸微小结石症患者需要认真讨论诊疗决策，特别是化疗问题，或许因为可以根除ITGCNU而避免睾丸活检。进一步的临床前瞻性研究或病例对照研究将有助于睾丸微小结石症的治疗，特别是对并发TGCT的患者治疗。同等重要的是，未来的基础和转移性研究应当集中在基因-环境-微生物方面，这些研究将会为风险评估提供信息，最后能够改进该病的治疗。
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