多重耐药细菌备受关注。但一些真菌同样也对几乎所有已知的可用治疗方法产生了耐药性，这对全球健康构成了又一重大威胁。如今，研究人员发现了一种化合物，似乎能以一种全新的方式杀死真菌，他们今日在《自然》杂志上发表了相关报告。

“一种新的抗真菌药物总是令人兴奋且备受欢迎，尤其是如果它定义了一种新的作用机制的话。” 科隆大学的真菌感染专家奥利弗·科内利说道，他并未参与这项新研究。

许多用于对抗细菌或真菌感染的药物都源自微生物界本身：它们基于微生物为了相互杀灭而产生的化合物。例如，两性霉素B，一种所谓的多烯类药物，被诺氏链霉菌用来抵御其他真菌。它于20世纪50年代在委内瑞拉奥里诺科河附近采集的土壤样本中被发现。

但与抗生素的情况一样，真菌能够对这类化合物产生耐药性，尤其是在过度使用的情况下。在自然界中发现新化合物变得愈发困难，因为科学家们已经花了数十年时间在全球范围内搜寻这些化合物，而且常常最终找到的是相同或类似的化合物。一种新的方法是系统地寻找这样的情况：在微生物世界的 “军备竞赛” 中，进化本身通过对现有化合物进行调整而产生了新的物质。

而这正是中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室的微生物学家王宗强所带领的研究团队在这项新研究中所做的事情。他们从一个包含超过30万个细菌基因组的数据库中，构建了参与多烯类物质合成的基因家族树，并确定了随着时间推移似乎已经发生分化的基因簇。其中一个位于网孢链霉菌中的基因簇编码了一种他们命名为曼迪霉素（mandimycin）的物质，这个名字取自王宗强女儿的名字，其罗马化拼写为 “Mandi”。

研究团队发现，与其他多烯类药物不同，曼迪霉素并不攻击麦角固醇。麦角固醇就如同人类细胞中的胆固醇一样，能使真菌细胞膜更具流动性。相反，曼迪霉素攻击的是磷脂，这是构成细胞膜本身的基本组成部分。

该团队在感染了一种对多种药物具有耐药性的白色念珠菌菌株的小鼠身上测试了这种化合物。当他们连续四天给这些小鼠注射每千克体重10毫克的曼迪霉素时，所有小鼠都存活了下来。而未经治疗的小鼠全部死亡。（当用相同剂量的两性霉素B治疗时，六只小鼠中只有五只存活。）这种化合物对于多重耐药的新型隐球菌（每年导致超过10万名艾滋病患者死亡的一种真菌）和耳念珠菌（十多年前就成为了对所有主要药物类别都具有耐药性的致命威胁的一种酵母菌）也同样有效。

格拉茨医科大学的真菌感染专家马丁·赫尼格尔表示，这些结果很有前景。但赫尼格尔指出，尽管曼迪霉素似乎对酵母菌效果很好，但这篇论文中关于该药物对抗霉菌（尤其是毛霉菌病，一种通常用多烯类药物治疗的重要霉菌感染类型）的效果的数据较少。他说，这需要进一步研究。

尽管如此，曼彻斯特大学的传染病研究员大卫·丹宁对这项新研究表示欢迎。“抗真菌药物的研发储备还远远不够，看到一种新型化合物正在研发中非常令人鼓舞。” 他说道。他指出，曼迪霉素比其他多烯类药物带有更多的糖残基，这使得它在水中的溶解性更好。这意味着它有可能被开发成一种口服药物，而非注射药物——这是一个重要的优势，因为口服给药通常更安全，也不那么麻烦。丹宁说，医生们迫切需要针对念珠菌和曲霉菌（另一个公共卫生威胁）的新型口服药物。这两种真菌对一类广泛使用的名为唑类的抗真菌药物的耐药性都越来越强。

然而，仍然存在许多障碍。曼迪霉素对小鼠肾脏的损害似乎比两性霉素B小，但它可能还有其他严重的副作用。肯塔基大学的药物设计专家阿伦·马吉指出，人类和小鼠的细胞膜上携带一些与真菌相同的磷脂。所以，它能够在不伤害小鼠的情况下治疗真菌感染，这一事实表明其作用机制可能还有更多有待发现的地方，他说。“我们需要进行一些非常深入的研究，” 王宗强说，“在进入临床试验之前，要确保它是完全安全的。”

王宗强教授团队提出“细菌逆向进化理论”，即抗生素耐药菌株在自然届中广泛存在，而抗生素产生菌为在自然环境中保持竞争优势，已进化出一套通过分子修饰不断优化抗生素结构的策略，以对抗耐药菌，通过基因组挖掘优势生物合成基因簇，有望突破基于活性筛选的传统抗生素研发瓶颈，发现具有新机制、新结构的抗耐药分子。

基于此，研究人员构建微生物基因簇数据库以及挖掘模型，从31.6 万株放线菌基因组中筛选出特异性生物合成基因簇mandi。通过组合生物合成技术，发现首个靶向真菌细胞膜磷脂的多稀大环内酯类化合物Mandimycin。 其结构包含独特的双糖基侧链与5+1 多稀构型，展现三大核心优势：1. 广谱强效，对包含多重耐药耳念珠菌在内的临床真菌均具有强效杀菌活性，且诱导耐药实验未发现耐药菌株；2. 机制革新：通过双糖基侧链修饰靶向多种磷脂分子（如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂甘油等）破坏真菌细胞膜），突破传统多稀类药物靶向麦角甾醇、胆固醇带来的靶点局限性与肾毒性；3. 安全性突破：动物实验显示相同杀菌条件下，其肾毒性、溶血性较两性霉素B显著降低，水溶性提升9700倍，为克服传统药物毒副作用提供新路径。

综上所述，Mandimycin 的发现不仅为基于“细菌逆向进化理论”发现抗耐药分子提供依据，同时为耐药真菌感染的治疗提供了新型候选药物分子，也揭示了一种全新的抗真菌作用机制。由于其独特的结构特征和新颖的作用靶点，Mandimycin 具有极大的开发潜力，有望成为应对临床耐药真菌感染的新一代抗生素。然而，鉴于其靶向磷脂的机制可能带来的潜在副作用，研究团队下一步将深入探究其毒理机制，并全面评估其临床安全性与有效性。