铁死亡——疾病风险与治疗前景

依赖于铁的细胞死亡机制揭示了潜在的新治疗靶点

关于细胞死亡和代谢的最新发现开始阐明了一些难治疾病的机制。铁死亡是一种由铁依赖性损伤脂质引起的细胞死亡形式，脂质是细胞膜的基本构件。具体来说，含有多不饱和脂肪酸的脂质容易发生氧化，导致膜损伤。如果这些氧化脂质没有被细胞内的修复机制消除，比如酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），高浓度的氧化脂质可能导致膜破裂，最终导致细胞死亡。

铁死亡受到多种细胞过程的调控，包括铁调节、脂质代谢和抗氧化防御系统。它涉及一系列病理状况，包括神经退行性疾病、癌症和器官损伤。这些及其他带有铁死亡特征的条件——包括铁积累、反应性氧物种增加和脂质氧化——可能适合通过调节铁死亡的治疗。

铁死亡驱动神经退行性疾病的观点正从对阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的研究中浮现。在阿尔茨海默病的情况下，治疗策略主要集中在两个问题蛋白上，β-淀粉样蛋白和tau，它们在患病患者的大脑中形成聚集体。然而，铁积累是阿尔茨海默病大脑中最早报道的化学变化之一，铁富集已在淀粉样斑块和含tau的神经原纤维缠结中得到记录。在一个特定的大脑区域，即负责记忆记录的下颞叶，发现了铁的增加，这个区域在阿尔茨海默病患者中通常受损。实际上，大脑中的铁含量与阿尔茨海默病进展和认知下降呈正相关。铁过载也在帕金森病和ALS患者的大脑中观察到。目前，只有少数治疗方法在一些案例中被证明可以减缓阿尔茨海默病的进展，包括抗淀粉样蛋白疗法和胆碱酯酶抑制剂。然而，没有有效的策略来治愈或减缓帕金森病或ALS的进展。因此，专注于调节铁死亡的研究可能是变革性的。例如，药物CuII(atsm) [二乙酰基-双(4-甲基-3-硫代半卡巴腙铜II)]可以通过中和否则会损伤膜的反应性氧物种来对抗铁驱动的神经元铁死亡。CuII(atsm)已经在ALS和帕金森病的临床试验中进行了测试。CuII(atsm)可以进入大脑并口服，这使其成为以铁死亡为驱动机制的神经系统疾病的理想候选药物。其他通过这种机制作用的化合物正在开发中，用于其他与铁死亡相关的退行性疾病，包括亨廷顿病和弗里德里希氏共济失调。

铁死亡通过富含铁的小胶质细胞的死亡驱动神经退行性疾病的另一个机制。小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，它们对损伤和病原体做出反应。在帕金森病患者的大脑中观察到一个具有铁死亡相关基因表达的小胶质细胞亚群（3）。在患者血液样本中分析这一标记可能有助于疾病诊断。例如，在ALS和阿尔茨海默病患者的小胶质细胞中观察到SEC24B基因表达增加。SEC24B参与囊泡运输并对铁稳态有贡献。因此，靶向小胶质细胞中的这种蛋白质可能是某些神经退行性疾病的有效治疗途径。

与旨在抑制铁死亡的神经退行性疾病治疗策略相反，选择性诱导铁死亡作为一种治疗某些癌症的方法正获得动力。例如，对常见化疗药物产生耐受性的肺癌和结肠癌显示出对铁死亡的高敏感性（4）。这一观察提出了在获得化疗耐药性的癌症中刺激铁死亡的可能性。

影响脂肪酸代谢的干预措施构成了另一种在癌细胞中诱导铁死亡的方法。在一项全基因组激活筛选人类纤维肉瘤细胞（在铁死亡条件下系统地增加了每个基因的表达）中发现，两种蛋白质通过调节膜中的磷脂抑制了铁死亡（5）。这些蛋白质，膜结合O-乙酰转移酶1和2（MBOAT1和MBOAT2），支持细胞对铁死亡阻断单不饱和脂肪酸（如油酸）的代谢。一些激素依赖型的前列腺癌和乳腺癌亚型上调这些蛋白质的表达，从而导致细胞膜对铁死亡的保护增强。针对雄激素和雌激素受体的抗激素疗法使前列腺癌和乳腺癌细胞分别对铁死亡敏感，通过阻止油酸掺入膜中并促进铁死亡，从而提高患者生存率。

T细胞衍生的信号分子可以在人类和小鼠黑色素瘤模型中触发癌细胞的铁死亡（6）。特别是CD8+ T细胞，它们释放干扰素-γ。这一因子刺激癌细胞内的酶ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）。ACSL4支持将花生四烯酸——一种在肿瘤微环境中发现的促进铁死亡的多不饱和脂肪酸——整合到癌细胞膜中。以这种方式使肿瘤变得敏感可能是癌症免疫治疗的一个目标。

除了癌症和神经退行性疾病外，铁死亡还可能与包括肺、肠、骨和血液在内的不同器官损伤有关（见图）。这些观察提出了为各种致残性疾病开发新治疗方法的可能性。例如，在肺部疾病慢性阻塞性肺病（COPD）中，香烟烟雾暴露促进了气道上皮细胞内铁的积累。从铁储存蛋白铁蛋白中释放的铁促进了铁死亡（7）。此外，与非吸烟者和非COPD吸烟者相比，COPD患者的肺样本显示铁死亡保护酶GPX4（减少膜中的脂质过氧化物）的表达较低，而铁死亡促进蛋白（如核受体共激活因子4）的表达较高。因此，阻断肺上皮细胞中的铁死亡可以减少COPD症状并改善气流。

涉及铁死亡和疾病的生物过程

铁死亡受到多个细胞代谢途径的调控，包括脂质生物合成、铁稳态和抗氧化防御。调节这些途径有望用于治疗影响全身器官和组织的一些相关病理状况。

肠道上皮细胞也容易发生GPX4功能受损，正如克罗恩病患者所见。这种疾病是一种炎症性肠病，被认为与饮食中高含量易氧化的多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸）有关（8）。在基因工程改造缺乏这种酶的肠上皮细胞的小鼠中，多不饱和脂肪酸触发了黏膜肠炎（肠道炎症）。这表明铁死亡的机制可能在克罗恩病进展中发挥重要作用。

功能性GPX4酶需要抗氧化剂谷胱甘肽来修复氧化的脂质。反过来，谷胱甘肽的生物合成需要氨基酸半胱氨酸。因此，半胱氨酸缺乏可能导致致命数量的氧化磷脂。实际上，低浓度的半胱氨酸确实与多种带有铁死亡标志的疾病有关，包括中风和神经系统疾病。在出血性中风中，硒补充增加了GPX4（一种含硒蛋白）的表达并防止了神经元的铁死亡（9）。一种包含硒代半胱氨酸的穿透血脑屏障的肽克服了硒的输送和毒性问题，并通过抑制铁死亡改善了脑出血后的恢复。

铁死亡还影响骨骼和软骨的发育和功能。一个降低其活性的GPX4编码基因变异被确定为塞达哈提型脊椎骨骺发育不良的原因（10），这是一种罕见的骨骼和发育疾病。通过修复受损GPX4活性来抑制铁死亡的化合物提高了这些患者来源的成纤维细胞的生存率，指出了这种罕见疾病的潜在治疗方法。患有类风湿关节炎并遭受关节破坏的患者也可能从控制铁死亡中受益。肿瘤坏死因子-α（TNF-α），一种促炎细胞因子，通过阻止通过铁死亡清除受损的软骨和骨骼组织来促进这种紊乱（11）。结合使用阻止TNF-α的药物和刺激铁死亡的药物（咪唑酮乙拉斯汀）消除了类风湿关节炎患者发炎组织中的受损细胞，减少了软骨和骨骼损伤。选择性诱导受损细胞中的铁死亡因此呈现为治疗类风湿关节炎的一种可能策略。

血色病是一种遗传性疾病，它扰乱了铁的吸收和储存，导致血液中铁的增加。这是由几个调节铁的蛋白质之一的突变介导的，包括血色病蛋白和ferroportin-1。过量铁产生的反应性氧物种可以表现为肝硬化。血色病的小鼠模型发展出与铁死亡相关的肝脏损伤，这可以通过使用铁死亡抑制剂（ferrostatin-1，一种自由基捕获剂）得到缓解，显示出治疗与该疾病相关的器官损伤的策略前景（12）。当在代谢相关脂肪性肝病和酒精性肝病的小鼠模型中评估时，这些疾病特征是脂质氧化，氧化的过氧化物还原蛋白3（PRDX3）与肝脏损伤有关（13）。PRDX3是一种消除过氧化物的修复酶，其氧化表明了铁死亡。缺少PRDX3的成纤维细胞对铁死亡有抗性，但当PRDX3表达恢复时，它们重新对铁死亡敏感。这些发现为进一步调查慢性肝病的治疗铺平了道路。

在铁死亡性细胞死亡有助于疾病进展的情况下，识别新的抑制铁死亡的策略提供了治疗希望。相比之下，选择性诱导铁死亡在癌症治疗中是一个有前景的方法。继续发现关于调控铁死亡的机制可能会提高我们对疾病生物学的理解，并提供可能有助于诊断和治疗各种人类疾病的想法。