高血压氢气辅助疗法在中国成年人中的有效性和安全性：一项回顾性观察研究

作者单位：山东中医药大学第一临床医学院

目的：评估氢气吸入（HI）疗法作为中国成年高血压患者附加治疗的真实世界有效性和安全性。

方法：这项回顾性临床观察研究包括2018年至2023年间接受常规降压药治疗并开始或未开始氢气吸入的高血压患者。参与者在倾向评分匹配后被分配到氢气吸入组或非氢气吸入组（对照组）。主要检查不同组别在24周随访期间平均收缩压（SBP）水平的变化。次要结局是随访期间舒张压（DBP）和血压（BP）控制率的变化。进行了几项亚组分析和敏感性分析以确认我们主要发现的稳健性。还评估了两组患者的不良事件（AE）。

结果：总共选择了2,364名患者进行分析。与对照组相比，氢气吸入组在每次随访时的平均SBP和DBP水平均显著降低，第8周时组间差异为-4.63 mm Hg（95% CI, -6.51至-2.74），第16周为-6.69 mm Hg（95% CI, -8.54至-4.85），第24周为-7.81 mm Hg（95% CI, -9.57至-6.04），DBP在第8周为-1.83 mm Hg（95% CI, -3.21至-0.45），第16周为-2.57 mm Hg（95% CI, -3.97至-1.17），第24周为-2.89 mm Hg（95% CI, -4.24至-1.54）。氢气吸入组的患者更有可能在随访期间达到控制的血压，第8周的比值比为1.44（95% CI, 1.21–1.72），第16周为1.90（95% CI, 1.59–2.27），终点为2.24（95% CI, 1.87–2.68）。亚组和敏感性分析的趋势与主要分析基本一致。两组间的不良事件发生率相似，所有p值均大于0.05。

结论：经过24周的治疗，氢疗法与中国成年高血压患者的血压水平显著改善，且安全性可接受，为进一步研究氢疗法的降压效果提供了临床依据。

个人点评：高血压氢气治疗过去主要是动物实验，且降压效果并不确定。临床试验方面，曾经有山东第一医科大学的临床对照研究。不过，该研究使用氢气剂量非常小，明显低于本次研究的氢气剂量。但奇怪的是，本论文所观察到的降血压效果和既往研究类似，都是有相对小的效果。效果小意味着我们不能将这种方法作为主要干预手段，因为单独用氢气可能难以实现临床理想目标。

药理学角度，剂量决定效果，剂量小效果往往变差。但我一直有一个执念，氢气安全是最重要的特征，但使用安全往往被忽视，从使用安全角度，剂量越低安全性越高，这是显然的。在效果类似的情况下，例如本研究所观察到的效果类似既往更小剂量的效果，就完全没有必要使用本研究所用的高剂量，不仅是供气速度，而且包括使用时间。个人观点，不作为使用建议，仅供参考。

引言

据估计，到2025年全球高血压患者人数将达到15.6亿，而中国的发病率在2015年为23.2%–44.7%（1, 2）。然而，在当前医疗条件下，低收入和中等收入国家的高血压控制率通常较低，仅有10%的患者能够获得控制的血压（3, 4）。根据一项对2014年至2017年间170万成人的研究，中国只有7.2%的高血压患者达到了控制（5）。因此，进一步开发有效的高血压治疗方法是非常必要的。

作为一种新兴的医学气体，氢气具有迅速扩散、抗凋亡、抗炎和抗氧化的综合效应，已显示出对各种疾病的有利影响（6, 7）。许多研究表明，氢气的应用对神经退行性疾病（8, 9）、脑梗死（10, 11）、慢性阻塞性肺病（12, 13）、代谢综合征（14, 15）、非酒精性脂肪肝病（16, 17）和癌症（18, 19）具有治疗效果。此外，氢气对心血管系统也显示出有益效果。在动物模型中，据报道4周的氢气吸入（HI）对高血压大鼠有治疗效果（20）。通过富氢盐水注射或氢气吸入，可以减轻各种高血压大鼠的左心室肥厚（21, 22）。富氢水摄入也可以改善高血压大鼠的肾损伤（23）。在临床研究中，富氢透析液改善了慢性透析患者的血压控制（24）。最近，一项随机对照试验表明，每天维持4小时的氢气治疗持续2周，在60名中国高血压患者中显示出显著的降压效果（25）。

氢气医学在全球，特别是在东亚国家如中国和日本，受到了广泛关注。越来越多的中国代谢紊乱患者认可了氢气的治疗效果。大量的中国高血压患者正在应用氢气疗法以改善他们的血压水平。

尽管随机对照试验（RCT）被广泛认为是黄金标准，但以往研究的相对较小样本量和短期随访期极大地限制了它们检验氢气治疗的降压效果的能力。因此，我们进行了一项回顾性研究，以评估在真实世界临床实践中，为期24周的氢气疗法作为中国高血压患者的附加治疗是否有效和安全。

方法和材料

研究设计和患者群体

本文中，一项多中心回顾性双组研究评估了在现实生活背景下氢气吸入（HI）对中国高血压患者的有效性和安全性。该研究基于之前详细描述的医疗记录数据库进行（26）。简而言之，健康记录数据库通过电子病历记录和存储临床数据，包括基本人口统计信息、生命体征、实验室值、诊断报告、药房配药等，这些数据来自中国青岛的几家医院和健康检查中心。使用研究编号对符合条件的参与者进行去识别。

从2018年1月1日到2023年1月1日，至少接受常规降压治疗或开始氢气治疗6个月的高血压患者符合本研究的资格。根据之前的治疗细节，受试者被分为两组：氢气吸入组和非氢气吸入组（对照组）。所有受试者都按照其主治医生的判断接受常规治疗标准，而氢气吸入组的患者另外启动并持续维持氢气治疗。氢气治疗的启动定义为在前52周内没有通过任何方式进行氢气干预。从电子病历中提取的参与者医疗数据和他们研究期间的氢气状况通过个人标识连接。

入组标准为：（1）≥18岁。（2）血压≥140/90 mm Hg或同时接受抗高血压治疗。（3）在6个月随访期内未改变记录的抗高血压药物。（4）基线期有≥1次临床测量以及随访期的某个访视点。（5）对于氢气吸入组的患者，保持每周≥15小时的氢气吸入时间。排除标准为：（1）继发性高血压。（2）怀孕或哺乳期女性。（3）预后不良的严重疾病，包括晚期肾功能障碍或严重肝功能不全。（4）随访期内进入临终关怀。（5）同时参与任何除常规治疗实践外要求干预的研究调查。

氢气吸入方案

由于氢气疗法的治疗效应在中国公众中得到广泛认可，高血压患者在特定的氢气治疗部门自愿接受氢气治疗。经验丰富的健康专业人士向每位参与者提供专门的知识（氢气分子的益处和机制、氢气吸入的详细操作程序和注意事项等），确保氢气疗法的有效实施。个体根据自己的方便时间接受氢气治疗，无需特定时间点。健康技术人员被分配监督整个氢气吸入过程，并记录所有患者的个人信息（姓名、居民身份证号、医疗保险卡号等）以及氢气吸入情况（每次氢气吸入的时长、流量等）。所有卫生工作者和研究人员每年都会经过系统的培训和测试，以保持专业性。接受氢气吸入的个人不提供其他干预措施（如饮食建议、运动管理等）。

受试者通过鼻管以每分钟2.0升的流量吸入纯氢气，由氢气发生机（青岛海之胜公司，中国青岛）提供。虽然氢气医学专家会为每位患者个性化推荐氢气吸入的时长，但考虑到氢气的高安全性（27），每次吸入的时间长度和频率基于个人决定。选择每分钟2.0升的流量是因为这是高血压受试者以及其他研究中最常应用的流量（13, 16, 18, 28–31）。

数据收集与评估

在24周随访期间的4个访视点收集人口统计和临床数据：V1，即基线（指标日期前），V2（指标日期后8±2周），V3（指标日期后16±2周），V4（指标日期后24±2周）。氢气疗法启动的时间点被定义为指标日期。

在基线时分析包括性别、年龄、体重指数（BMI）、心率、吸烟和饮酒状况、家族病史、肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、医学合并症及合并用药等基线特征。每次访视点评估合并使用的抗高血压药物、血压测量值及氢气吸入的应用状态。BMI通过体重（kg）除以身高平方（m²）计算。eGFR通过慢性肾病流行病学合作研究的肌酐方程确定（32）。血压由电子血压计在患者静坐≥5分钟休息后测量。为保持准确性，如果血压值与均值相差≥2个标准差（SD），则进行手动检查。如果同一日期多次测量血压，则应用平均值，并评估最接近基线或每个访视点的临床数据。

在24周随访期间筛选并选择不良事件（AE），包括事件数量、患者数量及发生率，以评估氢气吸入的安全性结果。

本研究的主要终点是基线至随访访视点的收缩压（SBP）水平变化。次要终点是舒张压（DBP）变化及指标日期后24周内的血压控制率。血压控制率定义为维持血压<140/90 mm Hg的患者比例。

伦理审批

恒兴大学伦理委员会批准了本研究。所有患者均收集了书面知情同意书。本研究按照修订后的赫尔辛基宣言执行。

统计分析

由于缺乏前瞻性随机化，氢气吸入组和对照组受试者之间的基线特征存在显著差异。因此，进行了倾向评分匹配（PSM），以尽量减少选择偏倚并平衡队列。我们根据表1中的所有基线变量建立了逻辑回归模型，评估每个治疗队列的倾向评分。PSM采用最近邻1:1匹配方法（无替换）和一个0.10 SD的卡钳范围（33）。

表1. 倾向评分匹配后患者的基线特征。

连续数据和分类数据分别以均值（SD）和频率（百分比）表示。通过配对t检验评估同一组内从基线到不同访视点的临床值变化。同时，通过独立t检验评估不同队列在相同时间点临床参数变化的差值。计算比值比（OR）及其95%置信区间（CI），以比较两组间维持血压控制的患者比例。χ2检验用于分析氢气疗法的安全性结果。我们在可用病例的基础上进行这些分析，排除缺失数据。

基于几个基线特征进行了亚组分析，包括年龄（按<65岁和≥65岁分层）、性别（男性与女性）、BMI（按<25 kg/m²和≥25 kg/m²分层）、糖尿病（有与无）、SBP（按<140 mm Hg和≥140 mm Hg分层）、抗高血压药物使用（≤1种与>1种）。

采用了一系列敏感性分析，以确认研究结果的稳健性：首先，我们通过多重插补法（34）填补随访期间每个访视点的缺失数据（N=305在氢气吸入组，287在对照组）。其次，对所有未进行PSM的患者重新应用分析（N=1,734在氢气吸入组，2,392在对照组）。第三，我们采用了较少限制的患者选择标准：纳入和排除标准保持不变，但允许在研究期间记录抗高血压药物变化的参与者（N=1,773在氢气吸入组和对照组，经过PSM后）。

每组需要1,005名参与者才能在SBP降低2 mm Hg的情况下显示出统计显著差异，SD为16.0 mm Hg，功效为80%，显著水平为双侧0.05。

我们使用SAS 9.2（SAS研究所）进行所有分析，并将双侧P<0.05视为具有统计学意义。

结果

一般患者特征

根据纳入和排除标准，共有4,126名患者符合本研究的资格。在倾向评分匹配后，最终选择了2,364名参与者进行分析，其中氢气吸入组和对照组各1,182人（图1）。如表1所示，匹配后两组患者的基线特征相似，平均年龄分别为63.71（11.86）岁和63.27（11.40）岁，女性比例分别为51.9%和49.3%。两组间的平均血压平衡良好，氢气吸入组和对照组的SBP分别为144.49（16.49）mm Hg和144.39（17.16）mm Hg；DBP分别为90.42（12.17）mm Hg和89.58（12.53）mm Hg；血压控制率分别为20.0%和20.6%。其他特征如BMI、心率、血清肌酐、eGFR、合并用药及合并症在两组间也具有可比性，所有p值均大于0.05。

图1. 参与者选择流程图。

尽管在研究期间所有参与者的抗高血压药物保持不变，但在24周的随访期内记录了剂量的变化（氢气吸入组为14.9%，对照组为21.3%）。

在氢气吸入组中，每周氢气吸入的平均时间为21.3（2.2）小时。患者在第1周平均吸入氢气18.6（1.1）小时，在第24周达到23.1（1.6）小时。在整个研究期间，每周氢气吸入的时间呈增加趋势（图2）。

图2. 在研究期间氢气吸入组所有患者每周平均氢气吸入时间。数据以均值±标准差显示。HI, 氢气吸入。

疗效结果

在8周时，氢气吸入组的收缩压（SBP）水平下降了5.93 mm Hg（95% CI, −7.30至−4.57），对照组下降了1.31 mm Hg（95% CI, −2.61至−0.00），两组间均值差异为−4.63 mm Hg（95% CI, −6.51至−2.74）。在第16周，氢气吸入组的平均SBP减少了9.00 mm Hg（95% CI, −10.30至−7.71），对照组减少了2.31 mm Hg（95% CI, −3.63至−0.99）。同时，氢气疗法显著有效，组间差异为−6.69 mm Hg（95% CI, −8.54至−4.85）。到第24周末，氢气疗法和常规降压治疗分别使SBP降低了11.54 mm Hg（95% CI, −12.76至−10.31）和3.73 mm Hg（95% CI, −5.00至−2.46），且氢气吸入组观察到更大的降幅（−7.81 mm Hg；95% CI, −9.57至−6.04）。研究期间，组间SBP差异增加（图3A、4A）。

图3. 在随访期间从基线到不同访视点氢气吸入组和对照组收缩压（SBP）（A）和舒张压（DBP）（B）的减少比较。数据以均值（95% CI）显示。SBP, 收缩压; DBP, 舒张压; HI, 氢气吸入。

图4. 从基线到每个访视点氢气吸入组和对照组收缩压（SBP）（A）和舒张压（DBP）（B）的变化。数据以均值±标准差显示。SBP, 收缩压; DBP, 舒张压; HI, 氢气吸入。

在8周时，接受氢气疗法的参与者平均舒张压（DBP）水平下降了2.83 mm Hg（95% CI, −3.83至−1.84），接受常规抗高血压药物治疗的参与者下降了1.00 mm Hg（95% CI, −1.97至−0.04），两组间差异为−1.83 mm Hg（95% CI, −3.21至−0.45）。在第16周，氢气吸入组的DBP降低了4.23 mm Hg（95% CI, −5.21至−3.24），对照组降低了1.66 mm Hg（95% CI, −2.65至−0.66），而氢气疗法显示出比对照组更大的效果（−2.57 mm Hg；95% CI, −3.97至−1.17）。到第24周，氢气吸入组的DBP水平下降了6.03 mm Hg（95% CI, −6.98至−5.08），对照组下降了3.13 mm Hg（95% CI, −4.09至−2.17），平均组间差异为−2.89 mm Hg（95% CI, −4.24至−1.54）。研究期间，两组间的DBP差异也有所增加（图3B、4B）。

在基线时，氢气吸入组的血压控制率为20.0%，对照组为20.6%。在氢气吸入组中，第8周的血压控制率达到38.2%（95% CI, 35.4–41.1），第16周达到51.1%（95% CI, 48.1–54.2），第24周达到60.4%（95% CI, 57.3–63.4）。在对照组中，第8周增加到30.0%（95% CI, 27.3–32.7），第16周增加到35.5%（95% CI, 32.5–38.4），第24周增加到40.4%（95% CI, 37.4–43.5）。氢气吸入组在第8周（OR 1.44；95% CI, 1.21–1.72）、第16周（OR 1.90；95% CI, 1.59–2.27）和第24周末（OR 2.24；95% CI, 1.87–2.68）达到控制血压的可能性更高。在整个研究期间，两组的血压控制率均呈现出增加趋势（图5、6）。

图5. 在随访期间氢气吸入组和对照组达到控制血压的情况。控制血压定义为血压<140/90 mm Hg。HI, 氢气吸入; OR, 比值比。

图6. 从基线到每个访视点氢气吸入组和对照组血压控制率的变化。数据以均值±标准差显示，控制血压定义为血压<140/90 mm Hg。HI, 氢气吸入。

亚组和敏感性分析

亚组和敏感性分析的结果与总体发现一致。在包括年龄、性别、BMI、糖尿病状态、SBP和抗高血压药物使用情况的预定亚组中，发现了类似趋势（补充表S1）。然而，在第8周时，男性或基线BMI≥25 kg/m²的患者中，DBP减少的组间差异不显著。与对照组相比，对于年龄<65岁、有糖尿病史或使用>1种以上抗高血压药物的参与者，氢气疗法在第8周和第16周对平均DBP水平没有提供有益效果。值得注意的是，对于基线SBP<140 mm Hg的受试者，在24周随访期间DBP减少的组间差异不显著。通过多重插补法处理缺失随访数据的结果与主要分析无差异（补充表S2）。在未进行PSM的所有受试者中重新应用分析后，结果基本一致（补充表S3）。同样，使用较宽松的患者选择标准导致的变化不大（补充表S4）。

安全性评估

总体而言，氢气吸入组中有47名（4.0%）患者经历了68起不良事件，对照组中有61名（5.2%）患者经历了79起不良事件，两组之间无显著差异（p = 0.168）。两组中最常见的不良事件是头晕，其中氢气吸入组有15名（1.3%）患者发生了15起事件，而对照组有24名（2.0%）患者发生了25起事件。所有不良事件（头晕、头痛、心悸、乏力、水肿、潮红、咳嗽等）的发生率在两组之间相似，所有p值均>0.05。更多关于不良事件的详细信息见表2。

表2. 两组间不良事件的比较。

讨论

这项多中心、观察性、回顾性的真实世界研究旨在检验氢吸入（Hydrogen Inhalation, HI）作为附加疗法在中国高血压患者中的有效性和安全性。我们发现，与常规抗高血压药物相比，氢吸入在24周内显著改善了平均血压并提高了血压控制率，且不良事件（Adverse Events, AEs）的发生率相当。

最近的一项临床试验报告称，与安慰剂组相比，对60名高血压患者进行为期2周的低剂量66% H2/33% O2混合气体干预，显著降低了右臂收缩压（Systolic Blood Pressure, SBP）4.8 mm Hg，并改善了夜间舒张压（Diastolic Blood Pressure, DBP）2.7 mm Hg，而其他血压指标没有明显变化（25）。在本研究中，无论是治疗组还是对照组，在24周的随访期内，平均收缩压和舒张压水平持续下降，血压控制率不断增加。同时，接受氢疗法治疗的患者与接受常规高血压药物治疗的参与者相比，每次访视点的血压改善和达到控制血压的效果更为显著。亚组分析和敏感性分析的结果与主要分析基本一致，这证实了我们研究结果的稳健性。尽管我们研究的主要结果与之前的随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）一致，但不同的患者人群、随访持续时间和氢气的干预策略可能导致了不同的结果。

头晕是治疗组和对照组最常见的不良事件，且在随访期间所有不良事件的发生率在两组之间相似，这表明氢疗法具有很高的安全性。我们的发现与许多之前的RCT一致，这些RCT报告在氢吸入干预期间没有发生不良事件（16, 28, 29, 35）。即使在高浓度下，氢气也不具有细胞毒性，因此在极深潜水中用作预防减压病的气体混合物的一部分（36–39）。在19.1个大气压下，98.87%的H2和1.13%的O2也没有显示毒性作用（40）。同时，由于我们的肠道细菌发酵不可消化的碳水化合物，我们的血液和呼吸自然含有氢气（41）。因此，治疗组中的患者可以自由应用氢疗法，无需严格限制频率或持续时间。

在这项回顾性研究中，很难直接评估患者的依从性。然而，尽管氢疗法已被证明是一种有效的降压策略，但其潜在机制仍不明确。首先，抗氧化干预在高血压管理中的重要性已在多项临床研究中得到强调（42）。超氧化物歧化酶（SOD）作为一种重要的抗氧化酶，通过调节活性氧物种（ROS）水平发挥作用，而高血压患者的SOD活性较低（43）。因此，氧化应激似乎普遍存在于高血压患者中。Ohsawa等人（44）报告称，氢气通过选择性消除ROS表现出治疗性的抗氧化效果。几种高血压动物模型的氧化应激通过氢疗法得到缓解（22, 45）。因此，氢气可能通过减少氧化应激来改善高血压。其次，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）由几个相关激素组成，这些激素共同作用以调节血压（46）。血管紧张素II由肾素与血管紧张素转换酶相互作用形成，导致血管收缩，进而引发血压升高。同时，它促进醛固酮分泌，通过促使肾脏重吸收钠和水来提高体液量和血压水平（47, 48）。此外，Whitworth等人（49）报告称，高血压和心血管事件的发生率与压力激素皮质醇的增加有关。之前的临床研究发现，氢疗法与血浆血管紧张素II、醛固酮、醛固酮-肾素比值和皮质醇水平的显著降低有关，这至少部分解释了氢气的抗高血压效应（25）。第三，炎症是高血压病理生理学的重要组成部分。据报道，高血压开发了几种新靶点，如特定免疫细胞类型、Toll样受体和细胞因子（50）。使用富氢血液透析液对21名血液透析患者进行21次治疗后，其炎症状态和血压水平得到改善（51）。富氢盐水改善了肺动脉高压大鼠的促炎性细胞因子水平（52）。这些发现表明，氢气在高血压中减轻了炎症反应。因此，氢吸入对高血压的治疗效果可能是由于其抗炎特性。

在当前的临床试验和实际应用中，摄入氢气的最常见方法是饮用富氢水和吸入氢气。然而，有报道称，为期6个月的富氢水或氢吸入干预对大鼠的13种血清生化参数产生了不同的影响（53）。此外，不同浓度的氢气在缺血-再灌注损伤大鼠中导致了不同的治疗效果（54）。因此，需要进一步研究来评估氢气疗法的最佳浓度和方法。

高血压通常需要长期持续的药物干预。一项系统综述指出，停止抗高血压治疗后，四分之三的患者血压会恢复到需要重新使用治疗的水平（55）。尽管本研究表明氢疗法对高血压具有治疗效果，但其在停止后的效果持续性仍需在未来研究中进一步评估。

本研究包含几个局限性：首先，即使在应用倾向评分匹配后，这项回顾性真实世界研究中未测量的混杂因素和样本偏差也是不可避免的，因为缺乏随机化。其次，由于评估基于医疗记录，本研究中不良事件的发生率可能被低估。第三，本研究仅选择了中国高血压患者，结果难以完全推广到其他国家的人群。第四，当前研究中有几个与治疗相关的重要因素未测量，如H2和O2的血液浓度以及氢吸入停止后抗高血压效果的持久性。最后，氢干预治疗高血压的最佳策略和剂量需要更深入的研究。尽管如此，我们在更长的随访时间和更大的样本量中评估了氢疗法在高血压患者中的益处和安全性，丰富了氢医学在高血压方面的证据基础。

总之，我们的研究显示，24周的氢疗法显著改善了BP水平并增加了BP控制率，与中国高血压患者的对照组相比，不良事件发生率相似。它证明了一种有效且可能的抗高血压疗法在当前临床实践中应用。