他汀药毒害肌肉原因终于解密

降胆固醇他汀类药物疗效显著，但许多患者会因持续存在的肌肉相关症状而停药，而这类症状的致病机制长期以来一直未能明确阐释。最新分子层面的研究证据表明，他汀类药物可能会在肌细胞内引发一种意外的相互作用，干扰细胞正常信号传导并损伤肌组织。

科学家们现已揭示部分他汀类药物引发肌肉疼痛的作用机制——这类药物会破坏肌细胞内的钙平衡，这一发现为研发更安全的疗法指明了方向。

许多人在服用他汀类降胆固醇药物后，会出现肌肉酸痛、无力或持续性疲劳等症状，进而停药。

哥伦比亚大学的科研团队开展的新研究表明，对于部分患者而言，当他汀类药物与肌细胞内的一种蛋白质相结合时，会触发细胞内钙离子异常释放，最终引发上述不适症状。

“该机制解释或许并非适用于所有出现他汀类药物肌肉副作用的患者，但即便仅能解释一小部分病例，只要我们能攻克这一难题，就能帮助大量患者。”哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医学院生理学和细胞生物物理学系主任安德鲁·马克斯表示。

他汀类药物是临床常用处方药，美国约有4000万成年人服用此类药物以降低胆固醇水平。其中，约十分之一的患者会报告出现肌肉相关副作用。

“我接诊过不少患者，他们因担心副作用而拒绝服用医生开具的他汀类药物。这是患者停用他汀类药物最常见的原因，也是一个亟待解决的现实医疗难题。”马克斯指出。

电子显微镜精准定位他汀类药物与肌肉的作用靶点

自20世纪80年代末他汀类药物问世以来，科学家们就一直在探寻其引发肌肉问题的原因。他汀类药物的设计初衷是通过结合胆固醇合成通路中的一种酶来降低胆固醇，但这类药物也可能与其他非靶向蛋白发生作用。此前已有研究提示，当他汀类药物与肌组织中一种特定蛋白质发生相互作用时，就可能引发肌肉相关症状。

在这项新研究中，科研团队借助冷冻电镜技术——该技术能够以极高分辨率呈现分子结构——直接观察到了他汀类药物与靶蛋白的相互作用过程，并精准解析了二者结合的具体结构细节。

辛伐他汀在兰尼碱受体上的结合位点

研究发现，辛伐他汀分子会与肌细胞中的一种名为**兰尼碱受体**的蛋白质相结合，且结合位点有两处。这种结合会导致受体上的钙离子通道开放，而钙离子通过开放通道发生异常内流的现象，或可解释他汀类药物为何会引发肌肉副作用。图片来源：哥伦比亚大学

成像结果显示，名为辛伐他汀的他汀类药物会与肌细胞内的兰尼碱受体相结合，结合位点有两处；这种结合会使受体上的通道打开，导致钙离子发生异常流动。

马克斯指出，钙离子的异常渗漏可能通过两种途径引发他汀类药物的肌肉副作用：一是直接削弱肌肉力量，二是激活可降解肌组织的相关酶类。

研发改良型他汀类药物

新的分子成像结果还提示，未来可以重新设计他汀类药物的分子结构，使其既不会与兰尼碱受体相结合，又能保留降胆固醇的核心功效。

目前，马克斯正与化学家团队合作，致力于研发这类改良型他汀类药物。

此外，“堵住”钙离子渗漏通道也是一种可行的解决方案。研究人员发现，马克斯实验室研发的一种实验性药物，原本用于治疗其他与钙渗漏相关的疾病，能够成功阻断小鼠体内由他汀类药物诱导的钙渗漏。

“这类药物目前正处于罕见肌病患者的临床试验阶段。倘若能在这类患者身上证实其疗效，我们就可以进一步开展临床试验，验证其对他汀类药物相关性肌病的治疗作用。”马克斯说。

Reference: “Structural basis for simvastatin-induced skeletal muscle weakness associated with type 1 ryanodine receptor T4709M mutation” by Gunnar Weninger, Haikel Dridi, Steven Reiken, Qi Yuan, Nan Zhao, Linda Groom, Jennifer Leigh, Yang Liu, Carl Tchagou, Jiayi Kang, Alexander Chang, Estefania Luna-Figueroa, Marco C. Miotto, Anetta Wronska, Robert T. Dirksen and Andrew R. Marks, 15 December 2025, The Journal of Clinical Investigation.