热休克蛋白90能抵御致命基因突变，或助力新药研发

生物体内存在精妙机制，可掩盖潜在有害基因突变带来的危害。科学家正研究这种“缓冲机制”的运作原理，以及如何加以利用。

人类基因组中遍布大量突变，这些突变本有可能损害健康、甚至夺走生命，但绝大多数极少引发病症。背后原因是什么？

一部分答案在于一类特殊蛋白：它们会掩盖、“缓冲”基因突变原本会释放的有害影响。这种缓冲效应，或许能解释为何同一基因变异会让部分人患病，对另一些人却几乎毫无影响；它也可能揭示部分癌细胞与病原体侵害宿主、产生耐药性的底层逻辑；同时，缓冲机制让种群得以积累大量遗传变异，为生物未来的演化储备素材。

数十年前研究者就已发现，热休克蛋白90（HSP90） 及其所属热休克蛋白家族，是基因突变缓冲过程中最核心的因子之一。如今，借助细胞筛选、基因编辑等技术突破，再加上海量基因组数据集与完整健康档案的支撑，生物学家得以前所未有地深入剖析这类蛋白的功能。

美国休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心的遗传学家乔治奥斯·卡拉拉斯表示，过去二十余年的科研进展，“彻底改变了我们对HSP90缓冲作用的认知：它不再只是理论猜想，而是拥有直接且重大的实际应用价值，临床领域尤甚。”例如对部分人群而言，HSP90会调控与BRCA1基因相关的乳腺癌患病风险。目前，多款靶向缓冲蛋白的药物已进入研发阶段。

长久以来科研人员猜测，这类蛋白会左右生物演化进程，近数年的多项研究也进一步佐证了该观点。缓冲蛋白能让生物即便携带高风险基因突变，依旧正常存活繁衍；由此积累的海量遗传变异储备，一旦遭遇环境胁迫就会集中显现，催生全新适应性性状。卡拉拉斯称，从这个角度来说，HSP90很可能“塑造了地球上生命的适应性演化历程”。

 分子折叠帮手

20世纪50年代，生物学家康拉德·沃丁顿着手研究环境如何改变生物外在性状。他将果蝇蛹置于40摄氏度高温环境中数小时——远高于果蝇蛹自然生长的适宜温度。经热激处理后，部分羽化果蝇长出了形态异常的翅膀。研究人员持续选育翅膀畸形的果蝇，最终即便不进行高温刺激，后代也会稳定出现突变性状，相关变异彻底固化在了果蝇基因中。

这一现象说明：造成性状改变的遗传变异原本就存在于果蝇种群内，只是被某种机制隐藏，高温才使其显露。

沃丁顿的研究在当时令学界困惑，与彼时主流的“基因决定遗传性状”理论相悖。此后数十年，陆续有研究找到一类受热刺激后才激活的基因，其编码合成的蛋白被命名为热休克蛋白（HSP）。

1998年，当时任职于伊利诺伊州芝加哥大学的分子生物学家苏珊娜·卢瑟福与苏珊·林德奎斯特，将这类蛋白的活性与沃丁顿观察到的奇特现象建立关联。他们将标准实验室品系果蝇，与携带Hsp83（果蝇体内对应人类HSP90的同源基因）突变的果蝇杂交。约1.7%的杂交后代出现发育缺陷：腹部畸形、无眼、四肢与翅膀扭曲。为何单一基因突变更会引发如此多样的性状异常？

两位研究者得出结论：正常果蝇种群中潜伏着海量突变，而他们找到了释放所有突变性状的总开关。林德奎斯特提出，HSP90如同“形态演化电容器”，将遗传变异长期隐匿；一旦该蛋白功能受阻，各类突变缺陷便会集中爆发。

西雅图华盛顿大学医学院的基因组学家克里斯汀·奎奇表示，生物若要存活，就不能对基因突变过度敏感，因此各类缓冲机制内嵌于基因互作构成的复杂网络中。比如多条功能通路会设置备用代偿通路，一条失效则另一条顶上；缓冲机制还包含更复杂的基因功能重新调配，其中许多机制尚未被完全破译，例如反馈回路：通过上调某一基因活性，弥补另一基因功能缺损。

自林德奎斯特开创性研究问世后，HSP90及整个热休克蛋白家族成为缓冲机制的核心组分。从细菌到人类，所有生物体内均存在这类耐热蛋白。高温会导致多数蛋白质变性，失去正常折叠的功能构象；而HSP90作为“分子伴侣”，可辅助变性蛋白重新折叠。该蛋白在细胞内含量极高，约占人类细胞总蛋白量的1%。

HSP90可协助上百种“靶蛋白”完成折叠，其中多数是生命核心生理过程的关键分子，包括激素受体、转录因子、细胞信号传导蛋白。如今学界明确：HSP90不只是抵御高温损伤，即便在正常生理条件下，面对可能破坏蛋白折叠的基因突变，它也能维持靶蛋白正常功能。

但HSP90的缓冲能力存在上限。环境胁迫下细胞对其需求激增，会耗尽HSP90储备，无法再压制潜藏的遗传变异。这未必全然是坏事：部分基因变异能赋予生物生存优势，对应的性状可帮助种群渡过环境危机，随后经自然选择在种群中普及。

具备缓冲功能的蛋白并非只有HSP90。近几年的研究陆续在热休克蛋白家族外，发现了多种具备缓冲作用的关键基因。2024年，比利时弗拉芒生物技术研究所—荷语鲁汶大学微生物中心遗传学家凯文·韦斯特普伦团队，借助高通量技术筛选酿酒酵母体内的缓冲基因。实验构建了约5000株酵母菌株，每株敲除一种不同基因，再用紫外线随机诱导大量新突变。若被敲除的基因为缓冲基因，紫外线照射后菌株的生长状态、外形特征会出现更多变异。

该研究筛选出数种缓冲效应极强的基因，它们要么参与蛋白质折叠（功能类似HSP90），要么负责染色质组装（染色质是构成染色体的DNA-蛋白复合物）。但韦斯特普伦坦言，学界对“缓冲基因”尚无统一界定标准：几乎所有基因都会与其他基因产生互作。“我们无法划定一个明确阈值，规定基因要达到多大程度的遗传互作效应，才能被称作缓冲基因，划分标准带有一定主观性。”

 缓冲机制与疾病

尽管学界已发现多种缓冲基因，HSP90仍是该领域最具代表性的研究对象。奎奇解释，一方面它对环境胁迫高度敏感，是连接生物生理状态与外界环境的关键纽带；另一方面，其调控的靶蛋白直接决定生物外在性状。一旦HSP90功能受损，细胞内持续产生的缺陷基因变异、随机突变（尤其在紫外线、酒精、烟草烟雾等外界刺激下）便会显现致病效应。韦斯特普伦表示：“若人体缺少某种缓冲基因，或是该基因活性不足，更容易受到新发、现有随机突变的负面影响。”

正因如此，缓冲机制成为生物医学的核心研究方向。2017年，卡拉拉斯在林德奎斯特实验室担任博士后期间，团队首次证实HSP90与HSP70两种缓冲蛋白影响人体健康（论文通讯作者林德奎斯特已于前一年因癌症离世）。研究聚焦范可尼贫血蛋白（FANC蛋白）——这类蛋白负责修复受损DNA，编码该蛋白的基因发生突变会引发罕见遗传病范可尼贫血，患者不仅发育异常，癌症患病风险也会大幅升高。卡拉拉斯团队发现，HSP90可缓冲FANCA基因的多种致病变异（HSP70的调控机制更为复杂）。

团队进一步在细胞中抑制HSP90功能：将细胞置于39至40摄氏度（人体发烧时的体温区间），细胞对化学物质造成的DNA损伤会变得格外脆弱。究其原因，高温胁迫耗尽了细胞内HSP90储备，无法再掩盖FANCA基因突变带来的缺陷。

卡拉拉斯指出，这项研究带来一个重要推论：携带致病基因变异的人群是否发病，会受温度等环境胁迫因素影响——环境会改变缓冲机制的效率。不过这一猜想仍有待实验验证。

> 配图说明：热休克蛋白90可缓冲基因突变，协助突变基因合成的蛋白质正确折叠，抵消基因变异的有害作用。

若环境胁迫确实能改变基因变异的致病风险，仅依靠基因检测评估患病风险的准确性将大打折扣。除此之外，突变基因还会与其他基因产生复杂互作，进一步模糊突变的临床影响，难以精准判定单一变异的致病外显率。

范可尼贫血虽属罕见病，但这套逻辑同样适用于更常见的致病基因变异。卡拉拉斯持续研究HSP90对BRCA1基因的缓冲效应。和FANCA类似，BRCA1负责维持基因组稳定，HSP90可稳定该基因的突变蛋白、保障其基础功能，从而延缓携带者早年癌变风险。有研究表明，患者年龄相关的患癌风险，取决于BRCA1蛋白与HSP70、HSP90的结合程度。卡拉拉斯称，一旦HSP90功能受损，BRCA1突变的危害就会暴露，但该机制在BRCA1相关癌症中的实际影响规模，目前尚不明确。

HSP90的功能不止辅助蛋白折叠，还参与调控相关基因表达。加州斯坦福大学化学生物学家丹尼尔·雅罗什（同样出自林德奎斯特实验室）团队筛选酵母基因组中与HSP90结合的片段，共找到5000余个结合位点。令人意外的是，其中约半数并非编码蛋白的基因序列，而是负责基因调控的非编码序列，尤其专门调控HSP90各类靶蛋白的编码基因。HSP90缓冲这类非编码序列的具体机制，目前尚无定论。韦斯特普伦补充道：疾病相关变异数据库很少收录这类非编码序列，“我们或许忽略了大量与疾病诊疗密切相关、受缓冲机制掩盖的关键突变。”

 缓冲机制的阴暗面

缓冲机制是一把双刃剑。一方面，HSP90能削弱人体内各类突变的致命危害；另一方面，癌细胞会利用这套保护机制为自身牟利。缓冲机制可掩盖癌细胞极高的突变率，促进肿瘤内部遗传多样性形成，让肿瘤更容易对化疗药物产生耐药性。但也正因癌细胞高度依赖HSP90，该蛋白成为极具潜力的癌症治疗靶点。

卡拉拉斯团队以携带BRCA1突变、靶向药耐药的肿瘤细胞为实验对象，使用HSP90抑制剂处理细胞。失去HSP90的缓冲作用后，细胞维持耐药性的突变不再被掩盖，重新恢复对靶向药物的敏感性。卡拉拉斯表示，基因突变缓冲机制对疾病诊疗具备切实的指导价值。

其他致病微生物也会利用缓冲机制自保。韦斯特普伦团队在酵母实验中找到的缓冲基因GIM3，被一种感染人体的致病酵母利用，助力自身增殖并产生抗真菌药物耐药性。2021年另一项研究证实，结核分枝杆菌体内的缓冲蛋白DnaK（细菌版HSP70），能帮助结核菌演化出抗生素耐药菌株。

DnaK可让耐药突变菌存活增殖，因此抑制DnaK既能削弱耐药菌株，甚至能从源头阻止耐药突变产生。参与该研究的纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心传染病研究员迈克尔·格利克曼表示，DnaK是结核菌生存必需蛋白，抑制该蛋白本身就能杀灭结核菌；而阻断其缓冲功能，更是额外的治疗增益。纽约大学化学家塔妮娅·卢波利与格利克曼开展联合研究，目前正在测试特拉匹韦这款药物能否抑制DnaK，以此增强抗生素药效、阻断耐药性产生。

 推动生物演化

林德奎斯特的研究证实，依靠HSP90隐匿的遗传变异广泛存在于各类生物体内，但卡拉拉斯表示，长久以来学界缺少直接证据证明“缓冲机制真正推动过自然演化”。2024年，他的团队在人工驯化环境中找到了确凿实例——酿酒酵母的演化。

酿酒酵母携带多拷贝麦芽糖消化相关基因，卡拉拉斯团队认为，HSP90是驱动这类基因重复复制的核心推手。正常情况下，HSP90协助折叠一种调控麦芽糖分解酶表达的蛋白；但酿酒过程会产生乙醇，乙醇会抑制HSP90活性，进而影响分解酶功能。研究团队推断，基因重复复制是酵母演化出的代偿策略：即便HSP90功能不足，大量表达的分解酶也能维持糖代谢正常运转，弥补单份酶蛋白活性下降的缺陷。

另一项研究中，德国明斯特大学生物学家约阿希姆·库尔茨团队去年证实，隐匿的遗传变异是生物演化的宝贵资源。实验敲除赤拟谷盗体内的HSP90后，部分甲虫出现小眼突变；这类突变甲虫的生存能力、繁殖成功率反而优于正常视力的同类。

近几年诸多相关研究，从多个维度揭示了缓冲机制对生命活动的深远影响。瑞士苏黎世大学演化生物学家安德烈亚斯·瓦格纳表示：“我认为缓冲机制对适应性演化具备深刻的正向作用。”瓦格纳针对细菌的研究还发现，缓冲机制并非只会增加遗传变异，有时也会清除种群内有害突变，减少变异总量。

卡拉拉斯提出，HSP90对环境胁迫的高度敏感性，使其成为调控演化变革的“守门蛋白”。这一观点仍存在学术争议，他坦言：“该领域还有大量研究亟待开展，但我无比期待这一方向未来带来的全新突破。”

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