WiskottAldrich综合征（WAS）又叫湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征，是一种只发生于男性儿童的隐性伴性遗传性疾病，主要的病因是因为淋巴细胞和血小板细胞膜的骨架发生异常。WAS主要是由WAS蛋白（Wiskott-Aldrich syndrome protein，WASp）基因突变所致。这里的功能因子就是其中一种类型威斯科特-奥尔德里奇综合征蛋白家族成员 3 Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Family Member 3（WASF3）。WASF3最初被确定为一种参与细胞骨架组织和细胞运动的支架蛋白。虽然WASF3通过与线粒体嵴结构的调节因子ATAD3A的相互作用与线粒体相连，但该研究表明，WASF3可以通过与CIII的物理相互作用来抑制超复合物的形成。鉴于患者的慢性疲劳症状，这种分子破坏值得注意，因为CIII的基因缺陷与肌病和运动不耐受有关。虽然WASF3在大脑中的高表达可能与其肌动蛋白相互作用的细胞骨架功能有关，因为该器官中有大量的神经元微管蛋白，也可以推测其通过对super的影响，在赋予神经元线粒体特异性方面发挥了作用复杂的地层。另一方面，神经元中WASF3的失调可能会破坏线粒体活动，导致ME/ CFS患者的“脑雾”症状。

Wang PY, Ma J, Kim YC, Son AY, Syed AM, Liu C, Mori MP, Huffstutler RD, Stolinski JL, Talagala SL, Kang JG, Walitt BT, Nath A, Hwang PM. WASF3 disrupts mitochondrial respiration and may mediate exercise intolerance in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 22;120(34):e2302738120.

患有肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME / CFS）的人不仅与极度疲惫和称为脑雾的认知问题作斗争，而且严重缺乏关于导致其症状的原因以及如何治疗的信息。科学家尚未确定这种疾病的生物学基础，根据一些估计，仅在美国就影响多达250万人。

现在，研究人员已经发现了一种蛋白质，这种蛋白质在ME / CFS患者的肌肉中异常高水平存在，并且会破坏细胞产生能量的能力。今天发表在《美国国家科学院院刊》上的研究结果可能为这种情况和具有相似特征的疾病（例如长新冠）指出了新的治疗方法。

耶鲁大学医学院的免疫生物学家Akiko Iwasaki没有参与这项工作，他称赞这项研究“做得很好”，但警告说，可疑蛋白质可能是“一块拼图，而不是解释整个疾病”。她说，研究结果表明，它可以作为引发疾病和疲劳等症状之间的几个“中间人”之一。

美国国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI）的医生科学家Paul Hwang和他的同事最初着手研究一名38岁的女性，该女性在一种名为TP53的基因中具有促癌突变。与她的兄弟和父亲不同，这名妇女（在研究中称为S1）正在经历极度的长期疲劳，尽管她没有接受正式的ME / CFS诊断。

Hwang的团队检查了她肌肉的组织样本，寻找与TP53相关的生化途径异常。该搜索揭示了一种名为WASF3的蛋白质的高水平。Hwang说，众所周知，WASF3蛋白在细胞的移动能力中发挥作用，但研究小组随后注意到一项2011年鲜为人知的ME / CFS患者基因活性研究预测这种蛋白也可能导致这种情况。

NHLBI的研究人员想知道WASF3是否与线粒体相互作用，线粒体是负责能量产生的细胞区室，被认为在ME / CFS和长期Covid患者中出现故障。果然，通过改变S3培养细胞内以及其他人类和小鼠细胞中WASF1的水平，研究小组发现这种蛋白质可以破坏线粒体功能。具体来说，高水平的WASF3干扰了线粒体蛋白组装成支持正常能量产生的分子复合物。

接下来Hwang小组建立能产生大量WASF3的基因工程小鼠。结果发现，这些动物的线粒体功能也有缺陷，运动能力缺陷，在跑步机上只能跑到普通小鼠的一半左右。

出于对这些结果是否与正式诊断患有ME / CFS的人有关，研究人员将14名患有这种疾病的人的肌肉样本与10名健康个体的肌肉样本进行了比较。他们发现WASF3的平均水平较高 - 相关线粒体蛋白复合物的水平较低 - 在患有这种疾病的人中。

“看到这种详细的分子方法应用于像ME / CFS这样研究不足的疾病是非常令人鼓舞的”，哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院研究这种疾病的医生科学家Mady Hornig说。她说，尽管NHLBI的研究人员没有直接研究长Covid，但他们的研究结果“可以解决一系列非常常见的健康问题，这些问题与长Covid和ME / CFS的残疾密切相关”。

自 2020 年以来一直患有长 Covid 的霍尼格补充说，进一步的工作可以尝试解决 WASF3 是否也会影响大脑功能的问题。她说，大脑能量代谢的缺陷可以解释许多ME / CFS患者发现最虚弱的认知疲劳。

目前尚不清楚是什么原因首先导致高WASF3水平。Hwang认为内质网（ER）应激的作用 - 一种帮助细胞折叠其蛋白质的膜功能障碍。病毒可以引发ER应激，这也许可以解释为什么ME / CFS和相关疾病经常在感染后出现。（S1告诉Hwang，她的疲劳是在她十几岁时患上单核细胞增多症后开始的。

该实验室的几项实验支持Hwang的提议：S1和ME / CFS患者在肌肉中都有ER应激的生化特征，并且用阻断ER应激的药物在培养皿中处理S1的细胞降低了WASF3水平并恢复了线粒体功能。另一方面，使用毒素在培养细胞或小鼠中人为诱导ER应激导致WASF3水平升高，Hwang说。

但还需要做更多的工作来理解这种联系，哈佛医学院的细胞生物学家Pere Puigserver说。他说，ER压力本身可能是由线粒体功能障碍引起的，因此很难确定导致疲劳的事件顺序。他补充说，WASF3的多种细胞作用意味着它可能对ME / CFS患者产生其他影响。

Hwang承认，可能还有其他途径导致ME / CFS和长期Covid的疲劳，并且不同的人的疾病驱动因素可能不同。他的团队现在正在寻找可以抑制ER压力或减少WASF3对线粒体影响的药物，着眼于设计临床研究。