APOE4是人类正常基因类型，但拥有这种基因型的人更容易患阿尔茨海默病和脑血管疾病。科学家一直无法理解这种不好的基因为什么能在人类广泛存在。最近研究发现，这种基因的女性生育率大增，这可能解释了这一基因所以存在的原因。不过坏消息是，男性携带者生育力下降，儿童携带者容易夭折。这一发现再次证明，存在就是合理，生物体内的一切不能用好坏来评价，但几乎都是有用的。对于今天的人类来说，影响生育能力无所谓，增加痴呆风险很严重。

Apolipoprotein-ε4 is associated with higher fecundity in a natural fertility population | Science Advances

大约五分之一的人出生时至少有一个名为APOE4的基因变异拷贝，这使他们在老年时更容易患心脏病和阿尔茨海默病。这种变异如此普遍，这带来了一个进化之谜：如果它降低了我们的健康度，为什么随着时间的推移，APOE4没有从人群中清除？

现在，一项针对亚马逊传统社会中近800名妇女的研究发现，那些患有促进疾病的变异体的人的孩子略多一些。这种生育益处可能使该基因在人类进化过程中持续存在，尽管它对今天的老年人有害。

“研究结果令人着迷，并说明生活在农村，非工业和非机械化环境中的人们可以为我们这些在世界工业化地区的人的生物学和健康提供视角，”凯斯西储大学的生物人类学家辛西娅·比尔说，他没有参与这项研究。

APOE基因编码载脂蛋白E，这是一种帮助身体在血液中运输胆固醇的分子。有三种主要变体，人们可以从父母那里继承混合物，其中一种称为APOE3的变体比APOE4更常见。在欧洲血统的人群中，拥有一份 APOE4 会增加一个人患心血管疾病的风险，并使患阿尔茨海默病的几率增加三倍；那些有两个副本的人面临12倍或更高的大脑疾病风险。

亚利桑那州立大学的生物人类学家本杰明·特朗布尔（Benjamin Trumble）一直在探索如果APOE4的影响都是坏的，为什么APOE4会持续存在。他的团队和其他人之前的工作指出了可能抵消其负面影响的潜在好处：携带APOE4的小鼠和儿童在清除肠道蠕虫和其他寄生虫方面似乎比没有该变体的小鼠和儿童更好，这使它们生长得更快。如果这有助于APOE4女性生育更多的孩子，它可以帮助解释为什么该基因持续存在。

研究人员试图在工业化和城市人口中证实这一理论，但发现APOE4与生育率之间没有联系。Trumble说，这并不奇怪，因为寄生虫感染在这些环境中很少见，而且节育措施很容易获得。

为了探究APOE4在生活方式更传统，寄生虫暴露和节育较少的人群中的作用，他的团队转向了一项由美国和法国研究人员领导的Tsimané人的长期健康研究。这 17，000 人的人口在巴西亚马逊地区狩猎、觅食和从事园艺。这项新研究的共同作者包括一名玻利维亚研究员和一名Tsimané研究助理，他现在是Tsimané管理委员会的领导人。研究人员获得了个人、理事会和社区领袖的许可。

Trumble和他的合作者分析了20多年来从采访795名年龄在13岁到90岁之间的女性中收集的数据，了解她们的生育史，并测试了她们的DNA样本中的APOE4。这些妇女平均有9个孩子，但携带一份APOE4拷贝的147名妇女平均约有9.5个孩子。该团队最近在《科学进展》上报道，12名拥有两份副本的女性平均多生了2个孩子。

Tsimané的数据还使研究小组能够了解APOE4如何提高生育能力：携带APOE4的女性比没有APOE4的女性略胖，大约提前1年开始生育孩子，并间隔几个月生下一个孩子。这与对寄生虫的抵抗力更强相吻合，Trumble说。“处于更好的免疫状态意味着你可以投入更多的卡路里来更快地生长，然后你能够更快地繁殖。

哥本哈根大学流行病学家鲁道夫·韦斯滕多普（Rudolf Westendorp）指出，他的团队在加纳人群中看到了类似的结果，也观察到了另一种胆固醇相关基因变异的家庭中的这种权衡，这会增加心脏病风险：在19世纪，许多人死于感染，携带者实际上寿命更长。“过去，该基因的携带者具有生存益处，这解释了为什么现在存在变异，”他说。

但是，尽管这项新研究的“方法非常有趣”，但生育联系提出了一个新的难题，圣保罗大学的遗传学家Tábita Hünemeier说。她认为，生育能力的提高“如此之大”，以至于自然选择应该导致Tsimané中APOE4的频率更高。

即使在Tsimané老年人人群中，阿尔茨海默氏症和心脏病的发病率也很低，也许是因为他们的生活方式活跃，Trumble的小组报告说。但他表示，APOE4仍然可能产生平衡益处的不利影响。例如，它可能会降低男性的生育能力，或降低儿童存活率。“我们的下一步是弄清楚在某些生命阶段是否存在劣势，”他说。

由于人类进化史的绝大部分发生在生育率和死亡率相对较高的小规模狩猎采集人群中，因此祖先环境中特定遗传特征的成本和收益与食物丰富、久坐不动的后工业化人群之间的成本和收益之间可能存在不匹配。这是进化医学的核心原则，这些进化不匹配有助于今天看到的慢性衰老疾病的发病率增加。虽然没有现存的生存人口是人类过去的完美典范，但大多数生物医学研究都是在与人类大部分存在高度不同的城市环境中进行的。对工业化城市人群的研究发现，APOE-ε 4对老年人心血管和神经退行性疾病有很大的不利影响。然而，尽管随着年龄的增长而更快速和严重的神经变性，APOE-ε 4携带者在老年之前几乎没有显示出有害影响的证据，因此，如果APOE-ε 4的女性在较早的年龄繁殖更多，这可能强调APOE-ε 4的潜力。通过拮抗性多效性维持。在高病原体自然生育环境中进行的少数研究与APOE-ε 4对各种系统的好处一致，包括更快的生长，病原体抗性和更高的繁殖成功率。其他对假定为“有害”等位基因的自然生育群体的研究也报告了生育益处;例如，BRCA1/2等位基因与1930年以前美国女性生育能力的相似效应大小（大约两个额外的孩子）相关。总体而言，越来越多的文献表明，有必要对生活在与人类进化更相似的高生育环境中的人群进行有针对性的研究，以评估常见“有害”等位基因的生物学健康相关后果。这些等位基因与生育能力之间的潜在联系可以解释为什么尽管工业人群的健康结果为负面，但一些等位基因今天仍然存在。