在过去几十年里，我们对大脑和免疫系统如何相互作用的理解发生了重大变化。最初，大脑被认为是免疫特权，并与身体其他部分隔离。在一篇评论中，卡斯特拉尼等人讨论最近的发现，包括将中枢神经系统免疫监视归因于组织驻留的小胶质细胞，并承认存在涉及多个外周免疫参与者的复杂脑免疫网络。这种复杂的脑免疫关系在发育、成年和衰老以及各种病理期间都很重要。重新思考大脑免疫可以揭示各种神经系统疾病的新治疗靶点。

Transforming the understanding of brain immunity | Science

从19世纪初开始，大脑被认为是屏障后面的独立器官，因此具有“免疫特权”。这一假设得到了实验的支持，这些实验表明，注入循环的染料不会使大脑染色，并且有证据表明，与移植到外周组织相比，大脑中组织移植物的存活时间更长。这些结论导致了一种公理化的观点，即大脑不能容忍任何免疫活动。脑驻留免疫细胞小胶质细胞的鉴定经常被用作支持大脑免疫自给自足的额外论据。此外，尽管脑淋巴引流的早期描述可以追溯到1787年，但直到最近，大脑内没有淋巴管的假设仍然是用于支持大脑和免疫系统之间完全分离的观点的最常见理由之一。

在过去的几十年里，我们对大脑和免疫系统之间关系的看法已经完全改变了。现在已经确定免疫细胞作为中枢神经系统（CNS）的守护者运作，支持大脑功能和修复，并驻留在其边界的特殊免疫生态位中，包括脑膜，脉络丛和血管周围空间。脑膜通过免疫细胞衍生的细胞因子释放远程影响大脑。脉络丛承载并协调免疫细胞选择性归巢至中枢神经系统实质。血管周围空间由调节脑脊液流动的免疫细胞组成。中枢神经系统淋巴系统和脑引流的演示导致将脑引流的颈部淋巴结确定为中枢神经系统与免疫系统之间相互作用的关键补充部位。其他观察表明，颅骨中的微观通道允许骨髓（BM）暴露于脑脊液中，从而影响BM中的细胞成熟并迁移到大脑中。这种复杂的通信网络保证了邻近免疫细胞的有效CNS监测活动，其表型由它们不断暴露的CNS微环境形成。中枢神经系统-免疫系统相互作用的双向性质得到了新兴研究的支持，这些研究证明了神经元细胞在中枢神经系统疾病背景下通过淋巴器官支配调节免疫反应的能力。

免疫系统不仅参与大脑的生理功能，也参与大脑疾病的病理过程，不平衡的脑免疫相互作用可能对衰老和自身免疫、神经退行性和神经发育障碍至关重要。在这种情况下，受干扰的大脑微环境可能导致有害的免疫反应，这可能会加剧疾病表现。我们对脑免疫的理解以及中枢神经系统和免疫系统相互感知和影响的相互能力的进一步发展将为设计治疗脑病理的新治疗策略提供干预工具。了解大脑的每个免疫生态位（包括颅骨BM，脑膜和脉络丛）以及淋巴引流中出了什么问题，可能会在不久的将来揭示治疗方法的新潜在靶点。

当代研究已经完全改变了对大脑免疫的看法，从将大脑设想为孤立的、外周免疫细胞无法进入的器官，到与免疫系统进行密切的物理和功能交流以维持、功能和修复的器官。循环免疫细胞位于大脑边界、脉络丛、脑膜和血管周围空间的特殊壁龛中，它们从那里以远程方式巡逻和感知大脑。除了血管系统外，这些壁龛与脑膜淋巴系统和颅骨微通道一起，在大脑和免疫系统之间提供了多种相互作用途径。本综述描述了关于脑免疫的当前观点及其对脑衰老、疾病和基于免疫的治疗方法的影响。

对大脑免疫的新看法。

所示是允许微调脑免疫监视的通信网络的表示。免疫细胞战略性地定位在免疫生态位中，在那里它们不断暴露于颅内间质、脑脊髓和淋巴液运输的中枢神经系统线索。在感知到大脑信号后，免疫细胞可以向中枢神经系统迁移以发挥其效应功能。

直到25年前，人们还假设大脑内不允许免疫活动，与外周移植组织相比，移植到大脑中的组织排斥反应有限。这种将大脑视为“免疫特权”的观点，以及可追溯到1885年的发现，其中外周注射到动物体内的染料由于存在专门的屏障而无法穿透大脑，后来被命名为血脑屏障（BBB），导致人们普遍认为大脑与外周免疫系统隔离。

甚至早期发现大脑配备了淋巴系统也被忽略了，以至于声称没有淋巴循环被反复提及以支持大脑的免疫特权。自20世纪以来，一些报告揭示了免疫系统参与自身免疫性炎症性疾病（例如，多发性硬化症）和神经发育障碍表明，在这些情况下，中枢神经系统（CNS）的免疫反应会产生负面影响。其他专注于神经炎症性疾病的研究甚至在健康哺乳动物的中枢神经系统中也观察到一些适应性免疫细胞。后来，动物模型中的发现表明了生理上的脑免疫相互作用，即骨髓（BM）衍生的巨噬细胞和T细胞支持中枢神经系统的保护和修复。此外，识别大脑自身抗原的T细胞被证明是正常脑功能所必需的。总之，这些发现导致了“保护性自身免疫”的概念，表明中枢神经系统中自我识别免疫细胞发挥的有益特性，能够促进修复和健康的大脑可塑性。现在接受新神经元的终身形成是由适应性免疫细胞，而不受控制的免疫，如炎症的情况下，损害神经发生。随后，发现额外的大脑功能，包括社会行为和大脑应对压力的能力，取决于适应性免疫的完整性。作为推论，大脑发育过程中关键过程（包括神经元突触修剪）的免疫调节失败，导致神经发育障碍的发生率更高。

其他研究已经确定了大脑内的特殊免疫区室，包括脑膜，脉络丛和血管周围空间，形成免疫细胞可以影响中枢神经系统而不会干扰其脆弱的神经元网络的生态位。这些发现有助于阐明战略性地位于大脑边界的各种CNS和外周起源细胞类型的作用，这些细胞类型提供远程监视。其他研究揭示了中枢神经系统免疫与肠道之间的复杂相互作用，如在小鼠和人类脑膜中观察到肠道来源的表达免疫球蛋白A（IgA）浆细胞所证明的那样，以及肠道微生物组与中枢神经系统疾病之间的密切关联。随着脑淋巴引流和中枢神经系统与颅骨BM之间的连接的描述，很明显，中枢神经系统采用了能够与免疫系统进行严格调节的沟通的机制，这对于健康的大脑至关重要（图1).大脑对淋巴器官的支配提供了一条额外的脑免疫系统沟通途径，这是大脑预测和建议通过一种称为免疫感受的机制恢复体内平衡所需的适当免疫反应的能力的基础。