最新《自然》关于空气污染导致肺癌的研究，其基本思路源于1947年的一篇文章。该思路认为癌症发生有两步，开始是健康细胞发生突变，随后是一种激活剂启动癌症发生。不过今天的研究是采用了更全面的技术方法，拿出了更好更全面的证据，说明了这一假说的可靠性。

氧气对许多形式的生命都是必不可少的。然而，尽管它很重要，但人类已经用各种各样的污染物污染了大气。世界卫生组织得出的结论是，这种危险的轨迹导致肺癌风险增加，估计全球每年有250万人死于大气污染2。最好的长期解决办法是停止这种污染，但控制污染并不是那么容易，而且也不太可能在短期内取得成果。

因此，有必要了解污染如何诱发肺癌，并找到防止暴露个体患上这种疾病的方法。希尔及其同事提出了一个多学科分析和技术，有助于展示污染如何与肺细胞相互作用以促进最终导致恶性肿瘤的变化（图1）。

作者对英国，韩国，中国台湾和加拿大的几组患者的空气污染流行病学及其与肺癌的联系进行了详细分析。还搜索了与空气污染相关的肿瘤与吸烟相关的肿瘤之间的差异。结果表明，非吸烟者生活在高污染地区的比生活在低污染地区的更容易患肺癌，尽管个人层面的风险不是特别高，而且肯定低于吸烟患癌症的风险。（空气污染确实导致肺癌，风险低于吸烟！）

为了确定空气污染如何导致癌症，作者分析了生活在污染地区的非吸烟者的肿瘤DNA样本序列，并报告说这些序列表现出很少的遗传变化，这可以激活已知驱动癌症发展的基因。发现的突变是与正常过程相关的突变，主要是由于在细胞分裂过程中复制DNA时发生的错误引起的。相比之下，来自吸烟者的肿瘤的DNA显示出明显的突变特征，这是由于烟草烟雾中存在突变诱导成分而引起的。（空气污染不容易导致基因突变，但吸烟能导致基因突变）

如果空气污染没有诱发与烟草烟雾引起的相同类型的突变，或者根本没有任何显着的突变，那么空气污染如何导致非吸烟者的肺癌？过去报道的两个研究线索可能有助于提供答案。

2020年的一项研究3，报告了暴露于20种已知或疑似人类致癌物质诱导的小鼠肿瘤的DNA测序。这些数据表明，只有少数致癌物充当诱变剂来增加突变数量（突变负担）或诱导特定的突变特征。这表明大多数致癌物不一定是强诱变剂才能导致癌症。其他研究表明，许多突变，包括与癌症发展有关的突变，可以在衰老过程中积聚在正常人体组织中，而不会引起任何明显的癌症相关变化4.。似乎高度突变的细胞可以在正常组织中休眠而不会引起问题，直到通过将细胞转化为活跃生长的早期肿瘤的过程“唤醒”。

这种情况的先例来自研究5在1940年代显示“起始细胞”（由煤焦油中的诱变剂突变，尽管直到很久以后才得到证明6,7）在小鼠皮肤中休眠长达一年。然而，这些细胞可以通过用“肿瘤启动子”（一种来自巴豆油的化学刺激物）治疗几周来激活形成早期肿瘤。这种化学物质后来被称为肿瘤促进剂（TPA），它是炎症，增殖和癌症其他标志的激活剂8.

这些先前的数据提出了一种可能性，即大多数环境致癌物，包括污染空气中的致癌物质，都会促进具有预先存在的癌症起始（致癌）突变的细胞。事实上，在1960年代使用相同的小鼠皮肤模型对空气污染和烟草烟雾的颗粒和化学成分进行了测试，发现具有这种促进活性。9,10.香烟烟雾虽然明显是一种强烈的诱变剂，但也会引起炎症并具有促进肿瘤的活性，这可能解释了为什么它是一种如此强大的致癌物。吸烟替代电子烟（也称为诱发炎症）是否可以以类似于空气污染的方式诱发肺癌仍有待确定11.

希尔等使用小鼠肺癌模型和在类器官中生长的人类细胞的组合来测试颗粒物尺寸小于2.5微米的假设，称为PM2.5，空气污染的功能与TPA类似，诱导携带预先存在的癌症引发突变的肺细胞的生长。编码表皮生长因子受体（EGFR）蛋白（已知在某些人类肺癌中发生突变，特别是在非吸烟者中）或Kras基因（肺癌中常见的突变基因）基因中具有基因工程突变的小鼠，在暴露于PM2.5仅几周后发展出生长更快的肺肿瘤与缺乏这些突变的小鼠相比。

从个体的正常肺组织活检中对DNA进行测序，其中一些人被诊断患有肺癌或其他癌症，分别在18%和53%的样本中检测到携带EGFR或KRAS突变的细胞。最合理的解释是，人类在正常肺细胞复制期间或通过暴露于诱变剂而自发获得突变，但这些突变不会立即引起疾病，因为肿瘤不会开始生长并且组织结构基本保持完整。然而，对于生活在空气污染地区的个体来说，这些细胞可能会突破通常会抑制其增殖的屏障，最终达到肿瘤生长阶段。

图1 |解释空气污染导致肺癌发展的替代模型。 a，在一种癌症形成模型中，污染空气中存在的突变驱动诱变分子导致突变在暴露个体的肺部连续积累。这使得一些细胞能够获得必要数量和突变组合，通过一系列导致完全恶性肿瘤的生物学步骤从良性肿瘤发展。b， 希尔等.1目前的证据与模型一致，该模型表明空气污染中的颗粒主要促进肺细胞的增殖，这些肺细胞由于自发DNA复制错误或偶然暴露于诱变剂而携带预先存在的突变。这些突变通常存在于EGFR或KRAS基因中。所讨论的细胞，例如称为AT2细胞的肺细胞，除非被刺激炎症和导致组织损伤的因素激活，否则处于休眠状态。污染可以驱动称为巨噬细胞的免疫细胞募集到肺部。巨噬细胞释放分子IL-1β并引起炎症，从而促进休眠细胞形成癌症。由于增殖和基因组不稳定性的增加，这些肿瘤可以获得更多的突变。

s41586-023-05874-3.pdf

这些结果对如何思考癌症预防具有重大意义。一种流行的癌症进化模型假设肿瘤的产生是突变不可阻挡地积累的结果，每个突变激活驱动癌症进展的特定阶段或信号通路（图1a）。目前还没有办法去除积聚在正常组织中的突变细胞，但如果存在影响癌症发展速度的促进阶段（图1b），那么抑制这一阶段可能是预防癌症的有效方法。

鉴于希尔等的结果显示PM2.5期间诱导小鼠肺部炎症，表现为白细胞介素-1β（IL-1β）的表达增加，基于对人类心血管疾病的研究，该研究表明IL-1β靶向抗体可降低肺癌的发病率12，作者将Egfr突变小鼠暴露于PM2.5以及针对IL-1β的抗体。与未接受抗体的小鼠相比，这种抗体治疗导致肺癌形成的显着减弱。作者将抗体治疗的衰减效应归因于PM2.5诱导巨噬细胞的免疫细胞募集到肺部后持续炎症缓解。这些巨噬细胞提供信号分子，包括IL-1β，可以激活一些称为AT2细胞的肺干细胞开始生长，特别是如果它们具有Egfr突变。

人类通过用昂贵的抗IL-1β抗体治疗全球数百万暴露者来预防污染引起的肺癌是不可行的。尽管如此，从希尔的研究中获得的知识可能会重振寻找更现实的预防措施，包括饮食干预的可能性。一些饮食因素降低了TPA促进的小鼠皮肤癌的发生率，部分原因是通过抑制IL-1β以及其他炎症介质的表达13.大量论文是使用抗氧化分子，抗炎剂或针对各种炎症介质的抗体预防小鼠皮肤肿瘤促进的研究。

考虑到过去在没有真正了解相关机制的情况下，从小鼠研究快速转换到人体研究的尝试有时会导致代价高昂的失败。良性增生与癌前病变不同，识别和解决后者对于制定有效的癌症预防措施至关重要。希尔等的研究结果应该有助于将重点转移到呼吸污染空气引起的癌症的饮食或药物预防上，而公众则在等待减少污染的努力取得进展。