​2021年8月，约翰霍普金斯大学生物医学工程系Adam Li等人在Nature Neuroscience上发表了“Neural fragility as an EEG marker of the seizure onset zone”一文。研究人员在对91名癫痫患者的回顾性分析中开发并回顾性的验证了一种新的脑电图（EEG）标志物—神经脆性，与作为癫痫发作起始区（SOZ）标记物提出的20个EEG特征相比，脆性在预测能力和可解释性方面表现优异，这表明神经脆性是SOZ的EEG生物标志物。神经脆性可以进一步提高我们对癫痫发作产生的神经机制的了解，从而推动更有效的干预措施。

全世界有超过1500万癫痫患者，其中相当一部分患者患有耐药性癫痫（DRE）。约50%的DRE患者有局灶性DRE，其中称为致痫区 （EZ） 的特定脑区对于开始癫痫发作是必要且足够的，其切除（或断开连接）可导致癫痫发作的完全消除。成功的手术和神经调节治疗可以完全停止癫痫发作或允许用药物控制癫痫发作，但两种治疗的结果主要取决于 SOZ 的准确定位。定位 SOZ 依赖于电极的精确放置，以便它们覆盖 EZ，以及用肉眼识别可能与 SOZ 相关的颅内脑电 （iEEG） 通道异常的能力。SOZ 没有经过临床验证的生物标志物，但它是定位基础 EZ 的重要组成部分。这给临床医生准确定位SOZ带来了严峻的挑战，并导致手术成功率在30%到70%之间变化。

研究人员提出了SOZ的脑电图标记，称之为神经脆性（图1）。神经脆弱性是脑电图分析领域的范式转变。这是一个基于局灶性癫痫发作起源于几个脆弱节点（即SOZ）的猜想的概念，这使得皮质癫痫网络处于不稳定的边缘。为了创建脆弱性标记，首先根据观察到的iEEG信号构建了一个大脑网络的个性化动态模型。生成模型可以准确地重建患者的iEEG记录。该脆弱性测量了网络节点不平衡的程度;也就是说，网络上的小脉冲扰动，因此可以引发癫痫发作。为了评估神经脆性作为SOZ的标志物，研究员使用来自5个癫痫中心治疗的91名患者的iEEG数据进行了回顾性研究，在研究人群中，所有DRE患者都接受了侵入性iEEG监测，然后手术切除或激光消融SOZ（44个成功和47个失败结果）。我们证明，对于具有成功（失败）结果的患者，临床注释的SOZ内电极触点中的神经脆性较高（较低）。

图1.神经脆性平衡和不平衡网络

为了定性地评估脆弱性在定位感兴趣的电极方面的有用性，研究员首先研究了具有不同结果和癫痫病因的患者的具体例子（图2）。由于EZ没有生物标志物，并且从未被直接观察到，因此导致癫痫发作的网络机制很复杂。

图2.实验设计示意图

研究显示了三名患者，他们具有不同的手术治疗，结果，Engel类和临床复杂性（CC）以及他们的脆性热图和相应的原始iEEG数据（图3）。在患者1中，脆性热图与临床视觉脑电图分析一致，确定了SOZ，SOZ被手术切除并导致患者无癫痫发作。临床 SOZ 具有高脆性，甚至在癫痫发作之前，这在原始脑电图数据中是不可见的。该患者具有成功的手术结果，因此我们可以假设切除的组织可能包含癫痫区域;也就是说，临床医生很可能正确地定位了EZ。当查看原始脑电图数据时，患者1具有iEEG特征，这些特征在癫痫发作脑电图发作时很容易看到。我们看到发病时高频和同步的尖峰活动发生在临床医生注释为SOZ的电极中，SOZ对应于发病时最脆弱的电极。此外，脆性热图捕获了癫痫发作的发作（ATT和AD电极）和早期扩散（PD电极）。此外，ATT1（前颞叶区域）在癫痫发作前的整个时期都显示出高度的脆弱性。头皮脑电图或无创神经影像学检查均未发现该区域。

图3.成功或失败结果患者的脆弱性热图和相应的原始脑电图痕迹

研究证明了神经脆弱性，一种基于网络动态系统的iEEG表示，是SOZ高度可解释的iEEG生物标志物的有力候选者。神经脆弱性可能对理解干预期间潜在的大脑网络动力学如何变化（例如，药物或电刺激）具有更广泛的意义。神经脆弱性有可能重新定义癫痫手术的执行方式，从经典的定位范式和整体切除术转向基于网络的个性化用户友好型可视化和手术策略。通过开发一种基于三维（大脑区域，时间和脆弱性）网络的方法，用于癫痫样活动的解剖学表示，包括癫痫发作区域和早期传播区，本研究将有可能为具有高度挑战性的致残性DRE患者群体提供更安全，更有效和更具成本效益的治疗选择。使用神经脆性进行更精确的SOZ定位也将指导神经刺激装置的慢性植入，旨在当检测到电流爆发时，抑制癫痫发作。

参考文献:Li A, Huynh C, Fitzgerald Z, et al. Neural fragility as an EEG marker of the seizure onset zone. Nat Neurosci. 2021 Oct;24(10): 1465-1474. 

     

欢迎关注微信公众号

遗传咨询、基因检测和科研合作请联系QQ：710334290

撰文：刘慧慧

编辑：刘振兴

审核：张贤钦