2021年12月，来自意大利与美国的研究团队在Science杂志发表研究成果，“PI(3,4)P2-mediated cytokinetic abscission prevents early senescence and cataract formation”，揭示了PI(3,4)P2在激酶PI3K-C2α作用下，参与细胞的精准分裂，阻止早衰以及白内障的发生。

细胞有丝分裂的最后阶段，由一个细胞变为两个细胞的过程，称为细胞动力学断裂。分裂后期或末期初，纺锤体解聚，残存的微管、囊泡聚集在子代细胞核之间的细胞中部，称为中体；胞质分裂开始时，赤道板周围的细胞膜逐渐内陷形成分裂沟；分裂沟至中体时，细胞断裂，胞质分裂完成。研究者发现，PI3K-C2α在中体富集，并产生PI(3,4)P2，在细胞动力学断裂过程中发挥重要作用。

PIK3C2A基因无效突变的患者表现出早衰的表型，包括早发性白内障以及继发性青光眼；研究者分析了来自患者的成纤维细胞，发现患者衰老相关的标志物SA-β-gal也表现出明显的阳性。研究者构建了PIK3C2A基因无义突变的动物模型--斑马鱼模型以及小鼠模型--发现PIK3C2A基因无效突变可导致斑马鱼和小鼠表现出白内障的表型。在基因敲除小鼠的晶状体中，KI-67阳性细胞核数量减少和p16INK4A表达增加，PI3K-C2α的缺失会导致早期衰老、晶状体发育缺陷和白内障。

研究者使用斑马鱼胚胎进行流式细胞术分析，发现细胞周期G2/M期的细胞数量显着增加，表明晚期胞质分裂停滞的细胞数量增加。对来自患者的成纤维细胞、斑马鱼胚胎、小鼠胚胎进行免疫荧光，发现PIK3C2A基因缺失导致细胞断裂延迟，出现双细胞核细胞。

图1. PIK3C2A基因功能缺失导致早衰以及细胞动力学断裂异常

研究者进一步使用Hela细胞来研究PI3K-C2α在胞质分裂以及衰老中扮演的角色。免疫荧光显示，胞质分裂后期，PI3K-C2α在中体富集，且γ-tubulin而非α-tubulin也在中体富集；此外，PI3K-C2α的产物PI(3,4)P2也在中间体处富集。研究者使用PI3K-C2α的siRNA处理Hela细胞，并分别回补野生型PI3K-C2α以及失去激酶活性的突变型PI3K-C2α，发现只有回补野生型时，细胞可正常进行胞质分裂，说明PI3K-C2α的激酶活性参与胞质分裂。

图2. PI3K-C2α/VPS36轴将CHMP4B 募集到中体

根据先前研究，细胞动力学断裂依赖于ESCRT-I与ALIX结合，并最终招募ESCRT-III。然而，ESCRT-III的组分CHMP4B缺失可导致人和小鼠中发生白内障，但在ALIX缺失小鼠中未观察到白内障。此外，研究者发现，在敲低ALIX并不影响PI3K-C2α在胞质分裂过程中的作用；因此，PI3K-C2α参与胞质分裂是不依赖于ALIX信号通路的另一个信号通路。研究者通过免疫荧光以及活细胞成像进行了验证：PI(3,4)P2促进了ESCRT-II的核心亚基VPS36的募集以及ESCRT-III组装；在中体，敲低PI3K-C2α或VPS36会减少CHMP4B的富集。

总之，研究者发现了细胞动力学断裂过程中新途径，PI3K-C2α通过其激酶活性促进PI(3,4)P2的产生，然后募集ESCRT-II复合体的核心亚基VPS36，进而募集ESCRT-III的核心亚基CHMP4B，从而完成胞质分裂。该研究对细胞特异性控制胞质分裂途径的发现，可用于防止衰老以及白内障的发病。

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撰文：贾魏珉

编辑：刘振兴

审核：张贤钦