全球第二位自愈的艾滋病人？！

纪念今年的世界艾滋病日：12月1日。

目前还没有真正能治愈艾滋病毒（HIV）感染的方法。到目前为止,只有两个人经治疗成功地清除了病毒——一个是“柏林病人”，另一个是“伦敦病人”。然而,这两名受试者都需要进行危险的干细胞移植,以补充他们的血液干细胞,原来的干细胞在治疗艾滋病毒引起的血癌中被销毁。在他们的移植中,医生们使用了一个捐赠者的骨髓细胞,该捐赠者是编码HIV共受体（co-receptor）CCR5基因的突变体CCR5 Δ32/Δ32的纯合子（homozygous）,而这种基因型对HIV - 1感染具有完全的抵抗力。这种移植策略不可能实际应用到大多数艾滋病毒感染的病人。

最近,阿根廷东北部城镇埃斯佩兰萨(Esperanza)的一名感染 HIV-1的30岁女性居民在未接受长期治疗的状况下被宣布治愈。这位“埃斯佩兰萨病人”实际上是全球已知的未经特殊治疗而自然清除了HIV感染的第二人。自然清除了HIV感染的第一人被称为“旧金山病人（San Francisco patient）”，是一名67岁的妇女,她在艾滋病毒感染了28年之后,似乎已经清除了这种病毒。

标准的艾滋病毒感染的治疗包括一种被称为抗逆转录病毒疗法(ART)的药物组合,非常有效地减少了感染个体血液中的病毒负荷,并阻止了向他人的传播。然而，抗逆转录病毒疗法(ART)并不能消除所有受感染的细胞，而是会允许统称为“HIV病毒库（reservoir）”的一小部分细胞持续存在。如果抗逆转录病毒疗法(ART)被中断或终止，由于这些病毒库的存在，病毒将在几周内再次开始复制。病毒库细胞能够以克隆方式繁殖（clonally expanding），令人惊讶的是，不是单个克隆的所有后代都表现出相同的病毒表达水平。制定识别和消除这种细胞池（pools of cells）的有效策略是艾滋病毒领域的一个主要挑战。即使是被称为“精英控制者（elite controllers）”的一小群艾滋病毒感染者，他们能够在没有抗逆转录病毒疗法(ART)的情况下维持受抑制的病毒水平，但在他们的外围T辅助细胞中也仍然保留着低频率的完整整合的艾滋病毒DNA拷贝，即原病毒（proviruses）。

埃斯佩兰萨（Esperanza）病人被认定为是一名“精英控制者（elite controllers）”,因为在诊断后的8年里,她的病毒负荷一直非常低,而且没有HIV-1相关疾病的临床或实验室迹象,尽管在这段时间里没有得到任何抗逆转录病毒疗法(ART)的治疗。她仅仅在怀孕时接受了ART治疗,但在分娩后就停止了治疗。为了确定她是否有一个持续的HIV-1病毒库,最近出版的论文（见参考文献）的作者收集了该病人的血液样本和胎盘组织。然后,他们从样本中分离了12亿个外周血细胞和~ 5,050万个胎盘细胞,并将这些细胞进行扩增和测序,使用了检测HIV-1病毒的引物和探针,以检测单个的、接近全长的HIV-1 原病毒（proviruses）的基因组。作者仅仅只在血细胞中检测到7种原病毒HIV-1 DNA类型，在胎盘中没有检测到。然而，这7种HIV-1 DNA都有缺陷:一个接近全长的序列包含对病毒致命的突变，其他6个序列都包含大量缺失。这6条有缺失的序列中有3条完全相同，说明它们是克隆扩增的产物。这些结果将该病人与其他“精英控制者”区分开来，表明尽管她在某个时间点感染了HIV-1，而且过去也发生过病毒复制，但最近复制周期产生的所有病毒DNA都被损坏了。另外，还利用病人的外周血细胞分离出了1亿5000万个辅助T细胞，这些T细胞是HIV-1的主要目标。当作者分析这些T细胞是否存在具有复制能力的HIV-1粒子时，他们连一个病毒粒子都没有检测到，这一特征进一步将埃斯佩兰萨病人与其他精英控制者区分开来，后者的血液中通常每毫升含有多达50个具有复制能力的病毒粒子。

HIV-1进入细胞需要有两个细胞表面蛋白存在:受体CD4,以及两种协同受体（co-receptor）中的一种,即CXCR4或CCR5。具有CCR5 Δ32/Δ32突变基因型的个体对HIV-1感染有抵抗力,该基因型中编码CCR5基因的两份副本都发生了突变。从埃斯佩兰萨病人分离的T辅助细胞分析显示，它们完全表达了野生型CCR5和CXCR4协同受体，并且在体外测试时，这些细胞能够支持HIV-1感染和复制。这一观察结果表明该病人对感染没有抵抗力。然而，她的血清中并不包含通常在HIV-1阳性病人中发现的完整抗体谱，这意味着即使她感染并复制了病毒，她也从未产生完整的HIV-1特异性抗体反应。

在艾滋病毒感染的情况下，完全消除所有携带病毒的细胞被称为“绝育疗法（sterilizing cure）”，而导致这种极其罕见现象的机制尚不清楚。已知人类免疫蛋白APOBEC3G和APOBEC3F在艾滋病毒基因组中诱导破坏性的核苷酸变化，作者假设在接近全长HIV-1原病毒序列中发现的致命突变可能是由这些免疫蛋白诱导的。然而，尚不清楚为什么原病毒种类的总数如此之少。

目前还不清楚埃斯佩兰萨病人是否会永远摆脱艾滋病毒。作者谨慎地指出，“在大量细胞中缺乏完整的HIV-1原病毒的证据并不能证明完整的HIV-1原病毒不存在。”然而，这项研究表明，对HIV-1感染进行“绝育疗法（sterilizing cure）”是有可能的，即使这种情况很罕见。作者希望从旧金山病人和埃斯佩兰萨病人收集的补充数据将有助于进一步深入了解“绝育疗法（sterilizing cure）”的机理，这可能会引导出新的治疗方法，使免疫系统模仿在这两名病人身上观察到的反应。

参考文献：

Turk G, et al., A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation （HIV-1感染无干细胞移植的绝育治疗）. Ann Intern Med. 2021 Nov 16.  PMID: 34781719. https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/L21-0297?journalCode=aim