决定新发病原体成败最关键的第一步

英国学者Mollentze等在本月17日出版的PNAS（美国科学院院报）上发表论文，用狂犬病作传染病的代表，使用感染挑战数据的荟萃分析来预测跨物种感染在病理学方面的可能意义。这项研究希望能发现可在不同宿主中转换的传染病的某些共同特征（参考文献1）。本文则是挪威学者 Easterday在该杂志同一期上发表的相关评论文章（ www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2020709117）。

为了了解人兽共患传染病在人群中爆发的动力学（ dynamics），我们确实需要了解病原体在自然界中的动力学。了解病原体在自然环境中是如何工作的，可以告诉我们，如果一种特定病原体从一个物种转移到另一个物种，可能会带来什么后果。疫情从一个物种的首例或指示（ index）病例开始。在这种情况下，病原体的病理学将决定病原体在新宿主中的命运。Mollentze等人(1)使用感染挑战数据的荟萃分析来预测跨物种感染在病理方面的可能意义。这项研究与狂犬病有特别的相关性，并可能突出对其他传染病的一般意义。至少，除了狂犬病，它为预测传染病的跨物种病理学提供了一个极好的框架。

在新宿主中首例感染的成功建立依赖于宿主和病原体的互补属性。病原体有一个有限的，通常是精简的基因编码，它进化到能对宿主的免疫系统采取逃避、攻击或劫持的策略。共同进化磨砺了病原体的表型，使其可持续利用宿主群体。当病原体进入新的宿主物种时，这种感染的结果及其对新宿主物种的意义在很大程度上是未知的，可能从良性到灾难性不等。其中一些结果可以通过跨物种的实验室感染研究来预测。此外，更大规模的研究或跨研究项目的荟萃分析（meta-analyses）可以帮助我们预测和评估涉及跨物种感染的风险(1)。本文将讨论病原体生物学、生态学以及先于和跟随病原体跨物种的进化的其他方面。

新的病原体往往来自其他物种

新病原体通常来自于其他物种，病原体确实会在物种之间跳来跳去（jump around）。事实上，在全球人类中传播的大多数传染病都有人畜共患的起源。如果有一种传染病开始在周围传播，它很有可能是来自野生或家养动物种群。新发传染病估计有60.3%都是起源于人畜共患病,其中大部分来自野生动物(2)。目前有超过75亿人生活在地球上，人数还在继续增加,顺理成章地,更多的人意味着更多的接触野生动物储存宿主的机会,这可能导致更多的新发传染病进入人群。

不同物种的病原体并不等同

病原体进入一个新的宿主物种时，可能不遵循它在前宿主中所表现的相同的病理。病原体及其属性，如毒性、感染时间、症状等，都是其基因组累积进化的产物，在过去的感染和传播周期中已经接受了选择。某个特定的宿主物种的某个特定的病原体，它的表型将优化以使其在其宿主物种和更大的生态环境中有更多传播机会。当一个病原体进入一个新的物种时，通常会出现不匹配，原因可能仅仅只是因为病原体和宿主彼此都是新的。不匹配会导致更长或更短的感染，更高或更低的传播率，等等，最终影响到病原体在新宿主物种中的成功。

病原体的成功与失败

从文化上讲，病原体倾向于唤起对个人和社会层面未知结果的恐惧。高死亡率的人畜共患疾病，如黑死病、埃博拉、中东呼吸综合征等，已经通过人类/野生动物界面扩散到人类群体，并产生爆炸性结果。然而实际上病原体从一个物种传播到另一个物种通常是成功率很低的事件。跨物种的传播可能启动首例或指示（ index）病例的感染，但继续传播可能经常被不利的病理学机制所挫败。

鼠疫是由鼠疫杆菌引起的,可能首先在青铜噐时代从其祖先假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis）进化成一个新的物种(3)。今天,尽管从不同种类的啮齿动物分离到的菌株具有高度的遗传相似性,但它们在病理方面存在显著区别(如死亡率)(4)。这在一定程度上可以归因于宿主的生理学。然而，宿主的社会性、群体密度和动力学等因素在传播中也可能发挥重要作用，因此会对媒介生物的表型和更广义的病理学有选择性的影响(5)。

病理学甚至可以在更小的时间尺度上改变。例如，埃博拉病毒的暴发表明，在一次暴发期间，不同谱系的病毒引发的死亡率显著不同。有趣的是，在塞拉利昂的一次疫情中，埃博拉病毒谱系的致命性降低了(6)。这是否是一种适应性过程仍不清楚，因为公共卫生方面的举措对预防新发疾病的形成有着重大影响。

专一依赖性病原体(那些完全依赖宿主生存的病原体)往往会进化得毒性更小，降低发病率和死亡率，从而优化传播能力，这通常通过延长感染期来实现，以最大限度地接触和传播给新宿主。然而，病原体对宿主的伤害降低的过程本身可能就是一个非常恐怖的过程。将多发粘液瘤病毒引进到澳大利亚野生兔子群体,疾病的第一波流行导致大于99%的死亡率,结果基本消灭了一个数量约为5亿只的兔子群体(7)。在这一点上高度致命的毒株可能更容易传播,因为存在一个庞大、密集的兔子群体和充足的昆虫媒介(蚊子)。由于群体崩溃，更少的宿主意味着病毒能传播到下一个宿主的机会更少。高毒力的毒株感染时间短，传播时间短。高毒力的毒株基本上会快速耗尽，而同时存在的病原体会选择对感染具有更强抵抗力的宿主(8)。

同样，一种新疾病的最初一个流行波可能对人类社会造成破坏性影响。无论实际发病率和死亡率如何，未知的病理变化、疾病结果和传播途径都可能使日常生活瘫痪。特别是在高毒力传染病遇到密集和相互联系频繁人群的情况下，影响可能是巨大的。14世纪，鼠疫伴随着黑死病席卷欧洲，造成7,500万到2亿人死亡。在接下来的300年里，鼠疫继续在欧洲和中东流行，但流行的频率和规模都有所减少。随后一波又一波的传染病的影响往往较小;其中至少有一部分可归因于共同进化。

Mollentze等人使用感染挑战数据的荟萃分析来预测跨物种感染在病理学方面的可能意义。这项研究用狂犬病作传染病的代表，希望能发现适用于可在不同宿主中转换的传染病的一般特征。

病原体与宿主的关系从寄生向共栖不断发展，不一定是两个物种生活在某种自由放任的关系中，而是宿主和病原体之间的关系发展到一种状态，即病原体很少或没有对宿主施加进化压力，反之亦然。这并不一定意味着会产生像普通感冒病毒那样的令人讨厌但不构成重大威胁的病原体。例如，炭疽的病原炭疽杆菌，即使不是一个真正的共生体，也可能是接近的，尽管它是绝对致命的。这是由于它作为一种主要的地方性病原体，在两次感染之间的传播周期很长。长时间的休眠和典型的低病例基本再生数（basic reproductive numbers）(9)导致的结果是，虽然病原体是致命的，但可能不会对宿主群体的生存造成很大的压力。

通过监测进行预测

“同一个健康（One Health ）”计划已成为家畜和野生动物中新发传染病的全面控制框架。在这一框架下，公共卫生部门更需要了解哪些传染病正在萌现以及它们对人类构成何种风险(10)。鼠疫控制部门已经采取了一些大规模的措施，以减少这种疾病向人类群体的蔓延。在鼠疫流行的前苏联和中国，已经采用了若干种策略来预防鼠疫，包括杀灭跳蚤(鼠疫耶尔森氏菌的主要传播媒介)和清除人类居住区周围的啮齿动物(11)。

随着全球化进程中更大的互联性，使得世界更容易感染传染病，越来越多的人开始关注对野生动物中重新出现和新发病原体的监测(12)。当前COVID-19大流行突出表明，传染性疾病可以在全球范围内迅速对我们的日常生活造成严重破坏。

从人畜共患病的储存宿主开始的传染病大流行在从一个物种到下一个物种的转换过程中都要经历毒力不匹配这个瓶颈。预测病原体在新的宿主物种中的行为是评估即将出现的传染病潜在风险的第一步。希望更好的理解将导致更好的控制战略。

参考文献：

1.  N. Mollentze, D. G. Streicker, P. R. Murcia, K. Hampson, R. Biek, Virulence mismatches in index hosts shape the outcomes of cross-species transmission. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117, 28859–28866 (2020).  https://doi.org/10.1073/pnas.2006778117 .

2.  K. E. Jones et al., Global trends in emerging infectious diseases. Nature 451, 990–993 (2008).

3.  M. A. Spyrou et al., Analysis of 3800-year-old Yersinia pestis genomes suggests Bronze Age origin for bubonic plague. Nat. Commun. 9, 2234 (2018).

4.  A. P. Anisimov, L. E. Lindler, G. B. Pier, Intraspecific diversity of Yersinia pestis. Clin. Microbiol. Rev. 17, 434–464 (2004).

5.  Y. Cui et al., Evolutionary selection of biofilm-mediated extended phenotypes in Yersinia pestis in response to a fluctuating environment. Nat. Commun. 11, 281 (2020).

6.  T. Li et al., Mapping the clinical outcomes and genetic evolution of Ebola virus in Sierra Leone. JCI Insight 2, e88333 (2017).

7.  W. Anderson, Nowhere to run, rabbit: The cold-war calculus of disease ecology. Hist. Philos. Life Sci. 39, 13 (2017).

8.  F. Fenner, B. Fantini, Biological Control of Vertebrate Pests: The History of Myxomatosis—An Experiment in Evolution (CABI Publishing, Wallingford, UK, 1999).

9.  P. van den Driessche, Reproduction numbers of infectious disease models. Infect. Dis. Model. 2, 288–303 (2017).

10.  J. Zinsstag, E. Schelling, D. Waltner-Toews, M. Tanner, From “one medicine” to “one health” and systemic approaches to health and well-being. Prev. Vet. Med. 101, 148–156 (2011).

11.  S. D. Jones et al., Living with plague: Lessons from the Soviet Union’s antiplague system. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 116, 9155–9163 (2019).

12.  K. F. Smith, D. F. Sax, S. D. Gaines, V. Guernier, J.-F. Gu ′egan, Globalization of human infectious disease. Ecology 88, 1903–1910 (2007)