与零号宿主的毒力不匹配决定病原体跨物种传播的结局（1）

英国学者Mollentze等在本月17日出版的PNAS（美国科学院院报）上发表论文：Virulence mismatches in index hosts shape the outcomes of cross-species transmission，用狂犬病作传染病的代表，使用感染挑战数据的荟萃分析来预测跨物种感染在病理学方面的可能意义。

现将该文的主要内容进行编译介绍（内容较多，将分几次发布）。

摘要

病原体进入新的宿主物种的后果是导致单次感染、持续传播，还是会引起一次新的流行病的爆发，这取决于“零号（index）”病例的感染进展情况。虽然零号病例感染在自然界中很少能被观察到，但是通过实验将病原体直接接种到新的宿主物种中，为荟萃（meta）分析提供了丰富的和大部分未被利用的数据来源，可用于确定宿主和病原体在形成不同感染结果的过程中的决定因素。作者分析了514例实验跨物种接种狂犬病毒的进展情况。狂犬病毒是一种广泛传播的人畜共患病，在自然界中既表现为终端感染，也表现为在新宿主中不同程度的持续传播。源自蝙蝠而非食肉动物的病毒的接种，以及源自体温较高物种病毒到体温较低的物种的接种，导致感染的潜伏期缩短，这与病毒释放减少有关。在亲缘关系较疏远的宿主之间接种病毒往往会导致较短的临床病程，预计这也会阻碍进一步传播。

所有影响因素均受感染剂量的调节。综上所述，这些结果表明，当宿主物种的亲缘关系更加疏远时，跨物种接种后病毒毒力增加可能成为阻止进一步传播的限制因素。这些结果可以解释所观察到的对狂犬病毒宿主转移的限制，描述以前未被认识到的宿主体温的作用，并为狂犬病毒不太可能在遗传上距离较远的宿主物种之间转移提供一个潜在的解释。一般说来，本研究强调了实验性感染的荟萃分析是一种易于控制的方法，可以量化病毒、宿主和新宿主之间的复杂相互作用，这些相互作用决定了跨物种传播的结局。

关键词：cross-species transmission | virulence | virus | rabies（跨物种传播|毒力|病毒|狂犬病）

研究的意义

新发疾病的流行通常是由病原体在新的宿主物种中建立持续传播而引起的。然而，由于尚不清楚的原因，大多数跨物种传播未能在新感染的物种中建立持续的传播。通过对狂犬病毒实验性跨物种接种的实验，结果表明，某些宿主和病毒因素会影响进一步传播的可能性，这些因素可用于预测疾病进展的差异。当储存宿主和新宿主在生理或基因上差异较大时，疾病进展加速，病毒释放减少。这些见解可能有助于解释和预测狂犬病和其他人畜共患病毒的宿主转移，并强调对实验性接种数据的荟萃分析是理解零号病例感染动态的一种有效和可推广的方法。

前言

跨物种传播是新发和地区性流行病的一个重要来源。病毒如西尼罗河病毒、狂犬病毒和拉沙病毒导致每年成千上万的人通过动物储存宿主感染。跨物种传播也是病原体朝向宿主转变（shifts）,即在新的宿主中建立传播循环迈出的第一步。驱动跨物种传播的流行病学和生态因素正在被广泛观察和研究，但我们仍然无法预测跨物种传播是会导致终端感染抑或是继续传播。在自然界中，跨物种界面的感染动力学，特别是特定暴露后发生感染的概率和新宿主中的“零号”感染的进展通常是无法观察的。鉴于跨物种感染的结果对宿主转移和疾病的出现具有深远的影响，这是一个关键的差距。

交叉感染的研究，即源自一个自然储存宿主的病毒实验性地接种到新的宿主物种，提供了一个罕见的视角，以了解“零号”感染的动态。由于病毒暴露的剂量、途径、时间和来源是已知的，因此可以控制这些因素，以确定控制跨物种传播结果的生物和进化规律。本研究重点关注狂犬病毒（Rhabdoviridae弹状病毒科，lyssavirus丽沙病毒属)，将它作为理解跨物种传播的模型病原体(8)。狂犬病毒主要是一种通过咬伤传播的人畜共患RNA病毒，感染所有哺乳动物。如果不治疗，在所有病毒性疾病中病死率最高(9,10)。狂犬病毒会自然感染多种食肉动物和蝙蝠，每一种都会延续物种特有的生存周期(11)。

虽然大多数跨物种传播事件不会导致后续传播，但每个传播周期都代表了一个罕见的过往的跨物种传播事件，该事件在新宿主中建立了传播。在狂犬病毒系统发育中可检测到跨物种终端传播和历史上的宿主转移，流行病学监测显示，新发生的宿主转移仍然很常见(11－13)。因此，狂犬病毒在跨物种传播的流行病学结果方面表现出显著的差异。在这里，作者利用了几十年来进行的交叉感染研究，在不同的哺乳动物物种中接种了蝙蝠和食肉动物来源的狂犬病毒，以调查“零号”感染在个体水平的结果。

狂犬病毒进一步传播的可能性可能取决于受感染宿主的潜伏期(从被咬到出现临床症状)和死亡前临床症状的持续时间(这里是指临床期)。更长潜伏期的相关因素：病毒在中枢神经系统的更广泛分布(14)，传播到更广泛的组织(15)，以及在唾液腺中更高的病毒滴度，所有这些都有助于进一步传播(16)。相反，感染进展的加快与病毒释放的减少有关，在极端情况下，动物在病毒到达唾液腺之前就死亡，这使得传播非常不可能(14 －17)。此外，狂犬病的临床期恰逢传染性最强的时期，病毒在唾液中的释放往往与促进传播的攻击性行为等临床体征同时发生(18)。对潜伏期和临床期持续时间以及病毒释放量的变化进行检测，使我们能够检查可能限制狂犬病在跨物种传播后在“零号”宿主中继续传播的可能因素。

基于之前对狂犬病毒和其他宿主－病原体系统的研究，提出了关于相关机制的几种假说，来解释影响感染动力学和跨物种传播的结果。

1)暴露的宿主物种的特点(宿主效应)，与感染病毒无关。例如，体型较大的物种可能对感染有更强的抵抗力，因此在症状显现之前需要较高的感染剂量或较长时间的病毒复制。更一般地讲，宿主在进化上保守的生理学的相似性意味着相关类群可能对感染具有相似的易感性或临床结果(19)。

 2)所涉及的病毒谱系的固有特征(病毒效应)，与被感染的宿主无关，很可能是由于个体谱系适应了储存宿主物种。尽管狂犬病毒在蝙蝠和食肉动物的物种之内和物种之间多次转移，但只有少数氨基酸变化与宿主适应有关(12,20,21)。相对而言，这些氨基酸变化是如何影响感染表型的还知之甚少(21)。此外，在人类身上发现了适应蝙蝠的狂犬病毒和适应食肉动物的狂犬病毒在疾病表现上的关键差异，尽管尚不清楚这是病毒的特征还是由于暴露途径的不同(22)。

3)宿主－病毒相互作用。最初的跨物种传播和成功建立持续传播通常发生在关系密切的宿主之间，通常被称为系统发育距离效应(13,19,23,24)。然而，这种模式背后的机制仍然不清楚。哺乳动物在生理特征上也表现出相当大的差异性，而这些生理特征仅中等程度受到系统发育亲缘关系的限制，例如体温(25)。寄生在储存宿主中的病毒也可能成功地持续感染亲缘关系较远的新的宿主物种，但它们仍然共享影响疾病结局的某些关键生理特征(26)，这可能解释在较宽泛的系统发育尺度上发生宿主转移的原因。

本文通过对514份已发表的涉及狂犬病毒跨物种感染实验的个体水平的数据进行荟萃分析来检验这些假设。结果表明，病毒和接种的宿主物种的特征与暴露的初始条件相互作用，影响跨物种传播的结果，从而影响在新的宿主物种中持续传播的可能性。

英文原文：  Mollentze, N.，et al., Virulence mismatches in index hosts shape the outcomes of cross-species transmission. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117, 28859–28866 (2020).  https://doi.org/10.1073/pnas.2006778117 .

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