作者：　翟珑山　严家新

按：狂犬病的治疗多年来一直未能取得突破性进展。此文是2014年发表的一篇综述，此文的内容在今天依然未过时。

原载：《国际生物制品学杂志》2014年２月第37卷第１期　

作者单位：430060　武汉生物制品研究所有限责任公司狂犬病检测中心

通信作者：严家新

全世界每年有超过５万人死于狂犬病，其中９０％来自亚洲和非洲［１］。亚洲和非洲的人狂犬病绝大多数是由狗或猫引发的，而欧美大部分病例是由蝙蝠造成的［２］。

虽然在狗咬或其他公认的途径暴露后，及时注射狂犬病疫苗和狂犬病免疫球蛋白能够有效预防狂犬病，但是能拯救已经出现狂犬病症状的患者的有效方法，还没有一种得到确认。狂犬病的治疗对现代医学仍是一个巨大挑战，人类尚未实现狂犬病治疗领域零的突破。

近年来人们对狂犬病治疗日益关注，这很大程度上是由于一名被蝙蝠咬伤但没有接种疫苗的女孩得以幸存。她接受了各种药物的联合治疗，包括“治疗性昏迷”［３］的诱导。然而，这种方法的大量后续应用并没有获得成功。本文介绍狂犬病治疗的现状并展望未来的研究方向。

１　狂犬病治疗的现状

除２００４年美国密尔沃基的１例狂犬病治愈病例外，医学文献共报道过证据较完整的６例发病后幸存的狂犬病患者［２］。这６例患者在出现狂犬病症状之前，都曾接种过狂犬病疫苗，这表明疫苗接种在降低狂犬病发病的严重程度方面起到了作用。但是，这６名幸存者的预后并不理想，有的产生了严重后遗症，有的生命仅延续了２～４年。重要的是，其中２例只有微弱或完全没有神经系统后遗症的幸存者是被蝙蝠狂犬病病毒感染的。这极有可能表明，在蝙蝠中传播的狂犬病病毒株对人类的毒性可能比经狗传播的毒株要低［４］，下述事实也支持这个观点，由犬狂犬病病毒株引发的狂犬病病例比由蝙蝠狂犬病病毒株引发的病例，在数量上多几个数量级。科学家们应当进行更深入的比较研究以确认这一事实。

２００４年，美国出现全球首例未接种过疫苗但被治愈的狂犬病患者。患者是１名被蝙蝠咬伤的高中女孩，有确切的证据表明其确实感染了狂犬病病毒并且在发病前没有接种过狂犬病疫苗［３］。患者的医疗团队对其注射氯胺酮、病毒唑、金刚烷胺、咪达唑仑和苯巴比妥。患者还经历了诱导性昏迷。氯胺酮、病毒唑和金刚烷胺是抗病毒药物，咪达唑仑、苯巴比妥以及诱导性昏迷可以降低患者大脑的活跃程度。这种治疗方法被称为密尔沃基方案。

然而，该病例感染的是源于蝙蝠的狂犬病病毒，与来源于犬的病毒相比，对人的致病力较弱。由于未能分离出病毒，故无法验证病毒的致病性。之后，医生们用相同的方法治疗犬源病毒所致的狂犬病，几乎没有一例成功。然而，全球９８％以上的狂犬病都是犬源病毒所致，所以，密尔沃基方案的成功价值很有限。而且，美国还出现过感染蝙蝠源狂犬病病毒后自愈的病例，２００９年，１名美国少年与洞穴中的蝙蝠直接接触后１个月发病，但两周后自愈出院。这使人有理由怀疑，２００４年的治愈病例是否属于罕见的自愈病例。

自密尔沃基方案２００４年第一次使用以来，后续治疗失败的报告至少有２６份［５］，并且可能还有其他治疗失败的病例未被公布。在线临床参考网站ＵｐＴｏＤａｔｅ 不建议采用密尔沃基方案，因为还需要更进一步的数据才能确定其是否有效［６］。

要在狂犬病治疗方面获得理想的结果，重症监护室可能需要拥有良好的医护条件，而任何特定的治疗方法能否起到效果，还未得到确定。此外，密尔沃基方案所用药物或措施的合理性也遭到质疑。苯巴比妥（特别是短效巴比妥酸盐硫喷妥钠）、咪达唑仑、氯胺酮和病毒唑会造成免疫抑制［７１０］，并且停止治疗可能引发免疫重建炎性综合征［１１］。诱导性昏迷对于癫痫持续状态的治疗是有效的［１２］，但是尚无明确的科学原理或其他证据支持其在治疗狂犬病或其他中枢神经系统感染方面的应用。治疗性_

昏迷是该方案中最受质疑和最有争议的部分，并且最有可能对患者造成伤害［１３］。

国内经常有治愈狂犬病的报道。然而，这些“治愈”病例是否真正罹患狂犬病？中国的现代狂犬病检测和诊断技术是最近十余年逐步建立的，近几年才较广泛地应用。所以这些“治愈”病例由于无一例有可靠的实验室诊断依据，不为国际学术界承认［１４］。

２　狂犬病治疗的未来方向

尽管人类在狂犬病治疗方面尚未取得突破，但对于狂犬病治疗的研究不断深入，从长远看，成功治愈狂犬病的希望很大。目前，科学家正在开发多种狂犬病治疗动物模型，各种新颖的临床试验方案将随之产生。

２．１　重症监护延长患者存活时间

有研究表明，狂犬病患者从发病到死亡一般只能存活（５．９２±３．８０） 天［１５］。有患者在狂犬病发作后接受重症监护，其存活时间大幅延长到１７天［１６］。重症监护不但能延长患者生存时间，还可能为医务人员采取治疗措施和患者自身免疫系统发挥抗病毒作用赢得时间。

２．２　抗病毒药物抑制病毒复制和扩散

通过应用抗病毒药物抑制狂犬病病毒的复制和扩散来治疗狂犬病是合乎逻辑的发展方向。抗病毒药物，如抗狂犬病病毒多克隆免疫球蛋白，是从主动免疫后的人或马的外周血分离提纯而得，能饱和地结合病毒抗原表位使病毒失活，阻止病毒侵入人神经系统。由杂交瘤细胞制备的抗狂犬病病毒糖蛋白单克隆抗体，也能通过覆盖病毒的糖蛋白抗原表位来发挥其中和病毒的作用。相对于多克隆免疫球蛋白，单克隆抗体有其自身优势：更易获得人源性抗体，并且一经获得克隆株随时可以制备。

２．３　神经保护疗法保护患者神经元

用于保护狂犬病患者神经元免受损伤的治疗方法是不可或缺的。近几年，用低温疗法来治疗外创性脑损伤［１７］和急性缺血性脑卒中［１８］已成为热点。虽然其疗效还没有在临床试验中体现出来，但低温疗法能降低脑部新陈代谢，减少活性氧产生，抑制脂质过氧化反应和减轻炎症反应。根据对培养的神经元［１９］和实验动物［２０］的研究，基于对氧化压力在狂犬病发病机制方面所起作用的最新理解，可以认为类似效果有助于狂犬病的治疗。相比全身低温治疗，局部低温治疗的不良反应更小，并且有望减轻对全身免疫应答的影响，而全身免疫应答对病毒清除是必需的。因此，未来低温疗法很可能在狂犬病治疗方面发挥作用。

２．４　新型疫苗治疗狂犬病

近年来，狂犬病疫苗研究取得了重大突破。美国托马斯·杰斐逊大学的研究小组开发出一种新型狂犬病减毒活疫苗，它不仅是高效安全的预防性疫苗，而且还可能用于狂犬病的早期治疗。这种疫苗是基于反向遗传学研发的，在已感染狂犬病病毒的小鼠体内能诱导强的免疫应答，即使早期症状已经出现，单次接种这类疫苗也足以从小鼠体内清除病毒［２１］。这意味着，即使患者在出现狂犬病的临床症状之后才注射这种新型狂犬病疫苗，也可能得以生存。因此，新型疫苗的问世可能为狂犬病的治疗提供一条极有希望的新途径。

３　结语

要拯救已经发病的狂犬病患者，狂犬病的有效治疗方法是必不可少的。未来，对狂犬病患者进行重症监护、研究抗病毒疗法、发展新的神经保护疗法以及进一步研究能治疗狂犬病的新型疫苗，将可能给已表现出狂犬病临床症状的患者带来希望。

但迄今已成功消除狂犬病的国家和地区的经验证明，消除狂犬病的目标主要依靠对狗和人的普遍免疫接种来实现，对狂犬病的治疗研究在可以预见的将来仍然费时费力且成本高昂，不应当成为研究的重点。

世界卫生组织倡导于２０２０年前在全球消灭狂犬病(补注：ＷＨＯ于2015年将达到全球消除狗引发的狂犬病的时间延后到２０３０年），要完成这一目标，最主要的措施应当是提高发展中国家动物狂犬病疫苗接种的覆盖率，为低收入群体提供人用狂犬病疫苗，以及加强对国民的狂犬病知识教育。

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