撰文｜林教头

2021年8月26日，礼来制药和LyciaTherapeutics合作，礼来制药将使用Lycia专有的溶酶体靶向嵌合体蛋白质降解技术（LYTAC平台）进行新型靶向疗法的研发，涉及自身免疫病和疼痛治疗领域。Lycia将收到预付款3500万美元，后续可能陆续获得超过16亿美元资助。

我吃了一惊，给我3500万美元，我肯定能整出一篇Nature来，想想都觉得美滋滋。

国内目前也在大力支持产学研，大力支持研究成果的转化，但是据我的了解有这样几个点，可能导致我们的转化之路必然艰辛：

1. 真正拿的出手的好项目没有，比如lycia的这种原创性有可能改变药物研发历史的基本没有。都是一些包装品。而以后短期内也不太可能有，这有点像中国足球，都说搞青训，青训周期太长，在位者看不到利益，那就只能包装现有的水货，也不愿意大力规划，规划会暴露自己的青训已经出了问题。

2.从上到下，谁都不会把钱给一些有潜力的科学家，然后默默支持。因为我们可能没有这样的科学家，再或者这样的科学家都不适合给钱。老老实实干活，为什么要给钱呢，不给钱他不也一样干。从上到下，我们做转化的目的是我投了钱，我要看到转化，上边才好交差。

3.我曾经慷慨激昂的说我现在手里有一个很好的化合物，体内，体外，并且一部分人的标本实验也做完了，希望借助转化的力量给我推一推，给我点支持。大领导连个头都没点，他可能听过太多的这样的话，显然大部分是谎话。

小贴士：我已经用了15年最蠢的方法逐一筛选可治疗炎症性肠病和类风湿关节炎的天然化合物，直到今天，发现了几个很有意思的东西，感兴趣的老板，可以联系我，相信我是千里马。

说到底，我们需要找到有潜力的科学家，然后给他支持，无论西东，但是有潜力的科学家如何去发现呢，就得有帽子、有经费、有文章、有学历等的四唯关系户，破四唯了，以为大家有机会了吗？试想一下，国家要投给一个科学家1个亿研究经费，他爱做啥做啥，都不用结题，大概率会落在谁手中呢？我可以提前透露一下，这个人一定是很少在实验室出现，每天出席各种奖励大会，受到各级领导亲切接见鼓励慰问，偶尔参加实验室组会，大力骂学生，骂那些需要小水文毕业的博士硕士们。

而一些真正在实验室每天和学生讨论课题，亲手指导，但是学生说买一个1000块钱的试剂，就皱眉头的穷鬼所谓好导师，这辈子都不会走出来。更可怕的是，他一旦有钱了，竟然也是变成那个样子。

纵然人没梦想和咸鱼没有什么区别，但是，我仍然不想有梦想。

大家都会图片误用或者语言不规范，但是人家在以上的基础上也没耽误做出革命性的成果来。而我们却只有图片误用或者语言不规范。

突然想起一首歌，歌词具体记不清了，大概是原来我们都没有错，只是世事弄人之类的。谁都曾经青春年少，谁都曾经满腔热忱，我们的学术环境肯定会越来越好，我们都不应该放弃，做一个有梦想的年轻人。

共勉。

下附关于LYTAC的Nature研究成果摘要部分：

斯坦福大学研究团队探索了可直接靶向胞外蛋白和膜相关蛋白进行溶酶体降解的LYTAC平台，并证实了该技术的可行性、有效性、特异性及普适性，对于实验室研究和临床治疗都具有重大意义。

Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins

Abstract

The majority of therapies that target individual proteins rely on specific activity-modulating interactions with the target protein-for example, enzyme inhibition or ligand blocking. However, several major classes of therapeutically relevant proteins have unknown or inaccessible activity profiles and so cannot be targeted by such strategies. Protein-degradation platforms such as proteolysis-targeting chimaeras (PROTACs)1,2 and others (for example, dTAGs3, Trim-Away4, chaperone-mediated autophagy targeting5 and SNIPERs6) have been developed for proteins that are typically difficult to target; however, these methods involve the manipulation of intracellular protein degradation machinery and are therefore fundamentally limited to proteins that contain cytosolic domains to which ligands can bind and recruit the requisite cellular components. Extracellular and membrane-associated proteins-the products of 40% of all protein-encoding genes7-are key agents in cancer, ageing-related diseases and autoimmune disorders8, and so a general strategy to selectively degrade these proteins has the potential to improve human health. Here we establish the targeted degradation of extracellular and membrane-associated proteins using conjugates that bind both a cell-surface lysosome-shuttling receptor and the extracellular domain of a target protein. These initial lysosome-targeting chimaeras, which we term LYTACs, consist of a small molecule or antibody fused to chemically synthesized glycopeptide ligands that are agonists of the cation-independent mannose-6-phosphate receptor (CI-M6PR). We use LYTACs to develop a CRISPR interference screen that reveals the biochemical pathway for CI-M6PR-mediated cargo internalization in cell lines, and uncover the exocyst complex as a previously unidentified-but essential-component of this pathway. We demonstrate the scope of this platform through the degradation of therapeutically relevant proteins, including apolipoprotein E4, epidermal growth factor receptor, CD71 and programmed death-ligand 1. Our results establish a modular strategy for directing secreted and membrane proteins for lysosomal degradation, with broad implications for biochemical research and for therapeutics.

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来源：作者林教头