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PD-1在非小细胞肺癌免疫治疗中维持时间的考量

已有 932 次阅读 2021-9-28 14:24 |个人分类:肿瘤治疗|系统分类:论文交流

     随着癌症免疫治疗适应症的不断增加,PD-1类药物的临床使用也越来越广泛。那么这种免疫治疗一旦开始,需要使用多长时间?在什么情况下可以停药?这些是医生和患者都比较关心的问题。目前的用药原则是,药物开始使用后,只有当疾病出现进展时,才能停止用药,也就是说只要是有效果,就要接着用药。由于免疫治疗药物价格昂贵,对大多数患者来说负担过重,因此,在保证疗效的情况及时停药对减轻患者的经济负担来说有重要的意义。

       越来越多的临床治疗显示,非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者免疫治疗效果可能存在一个相对最佳的持续时段,此后用药可以逐渐减量,到进一步停药。这样不仅可以最大限度地减少毒副作用和成本,同时也能保持长期疗效。然而,迄今为止的临床研究还没有提供一个清晰和普遍适用的数据,表明在哪些患者中能实现这种非同寻常而持久的疗效反应?以及在哪一点上患者可以安全地减量或退出免疫治疗?

       在上周互联网世界肺癌大会上,日本国立癌症中心胸部肿瘤科的Goto教授报告总结了这方面的证据,也探讨了目前围绕非小细胞肺癌免疫治疗减量和停药的某些未知因素。他认为除了减低对患者的药物毒性和提高生活质量方面的好处之外,及时减量和停药也能对医疗成本产生重大影响。癌症免疫治疗成本上升,已经是目前医疗负担能力面对的一种危机,而降低这些成本是一个紧迫的全球性问题。

       10多年前,当ipilimumab(伊匹单抗,Yervoy)获得FDA批准用于转移性黑色素瘤患者时,免疫治疗应该持续多长时间的问题就出现了。由于该药物毒性较大,通常总共只使用四次剂量。当时发现部分患者即使停药之后,也能维持非常持久的疗效。使得临床上产生了令人鼓舞的期盼,即患者可以通过免疫疗法达到功能性治愈。此后在非小细胞肺癌患者也发现了这种持久性疗效的证据。2015年的一项研究显示,尽管毒性存在,但有50%接受nivolumab (纳武单抗,Opdivo) 治疗的患者在停药后仍能保持9个月以上的疗效。2021年对接受 pembrolizumab (帕博利珠单抗,Keytruda) 治疗患者进行的一项分析发现,尽管用药2年后停止了治疗,有48%的患者在5年后仍处于无病状态。这项研究还发现,抗体药物毒性随用药时间而累积,每6个月就有10%的患者出现新的≥3级毒性,使得临床上考虑怎样选择限制治疗持续时间更为重要。

目前,只有一项随机性研究明确探讨了与非小细胞肺癌患者停止免疫治疗后相关的结果。其中,接受nivolumab治疗一年后的患者被随机分配继续或停止治疗两组。与在1年时停止治疗的患者相比,继续治疗患者的中数无进展生存期和总生存期均显著更长。Goto认为该研究设计局限性,因为包括了过的疾病早期的患者使结果确定性不足需要更多数据加以证实

找到减量和停止治疗的最佳时间至关重要,但便患者在获得长期疗效之前停止治疗,他们仍然可以选择重新治疗并从中获益一项2021的报告分析中,21接受了2pembrolizumab治疗的非小细胞肺癌患者,疗效反应率为53%,疾病控制率为 81%

最近的另一项研究中发现,在停用nivolumabpembrolizumab单抗后,发生了疾病进展重新接受治疗的 78黑色素瘤患者中,15%5/34)接受单一PD-1药物重新治疗的患者产生了疗效25 %11/44对nivolumab加ipilimumab的联合治疗仍可以产生疗效反应。这些结果表明,一些停止了免疫治疗的患者,癌症出现进展后,还有机会从重新开始的免疫治疗中获益。Goto本人参与的一项研究正在招募对PD-1药物有疗效反应一年的晚期非小细胞肺癌患者,将比较停止治疗和继续治疗患者的总生存率,也将整合循环肿瘤DNActDNA检测技术,以帮助识别那些更有可能从终止治疗中益的患者(终止治疗后仍能保持长期疗效的患者)

        




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