再班门弄斧一回，写写“不靠谱”的“有谱”科普博文，罗列的最新研究进展，仅供感兴趣者参考，但本文的观点并不代表乳腺癌专科医生的权威忠告，敬请明察！

乳腺癌的流行病学特点之一就是在绝经期前青年女性中高发，而在更年期女性中发生率降低，这说明乳腺癌与雌激素水平高度相关。《柳叶刀——肿瘤学》在2013年发表的一篇文章指出，雌二醇、游离雌二醇、雌酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮和睾酮的水平与绝经前女性乳腺癌风险呈正相关（nihms582854.pdf）。

雌激素水平为何会持续保持过高水平？

体内激素水平是受到严格而精确调控的，雌激素水平持续走高并非像某些人所说的那样系长期使用添加雌激素的化妆品或常喝富含异黄酮的豆奶所致。雌激素长期居高不下的真正原因是雌激素受体功能不足，正如2型糖尿病因胰岛素受体缺陷导致高胰岛素血症一样。

雌激素受体功能为何不足？

在BRCA1突变基因携带者体内，雌二醇受体和黄体酮受体多呈阴性，这样就导致其雌二醇与黄体酮水平奇高。一项研究指出，BRCA1突变与雌二醇水平呈正相关，相关系数达到0.85。但是，并非所有乳腺癌发生风险高的女性都携带BRCA1基因，那么又是什么原因导致她们体内雌激素受体功能不足呢？

慢性炎症是导致雌激素受体损伤的“元凶”

2013年《自然——遗传学》发表文章指出，在某些转移性乳腺癌病例中，已发现负责编码雌激素受体的基因发生变异。例如，在36个对激素疗法产生抗性的转移性乳腺癌肿瘤中，有9个被检出雌二醇受体基因突变。在44个转移性乳腺癌肿瘤中，有5个存在雌二醇受体基因突变（ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer）。

但是，在那些雌激素受体损伤者体内，通常都能检测到雌二醇受体与黄体酮受体的存在，即雌激素受体阳性，只是这些受体的功能减弱或丧失。越来越多的证据表明，造成受体失活的一个重要原因是慢性炎症导致的氧化应激，它使负氧阴离子与一氧化氮过量产生，并反应生成过氧化亚硝酸，结果促进了雌激素受体的硝基化失活。

雌激素升高加速DNA损伤与基因突变

首先，慢性炎症导致雌激素受体损伤；其次，雌激素受体功能缺陷导致雌激素过度分泌；随后，雌激素代谢物促进DNA损伤。BRCA1突变基因携带者无法有效修复DNA损伤，其致癌风险最大，非携带者虽可修复DNA损伤，但雌激素过高造成的DNA损伤超出BRCA1修复能力后，仍有可能发生乳腺癌。

雌激素代谢物包括儿茶酚（羟基化）雌激素、甲氧化雌激素、雌激素醌 / 半醌、脱嘌呤雌激素 -DNA 加合物等，其中雌激素半醌、醌经过氧化还原可产生造成DNA损伤的活性氧，而4-羟基雌激素的致癌性已在动物体内得到证实。

抗雌激素能否降低乳腺癌发生率

既然雌激素过高对女性而言凶多吉少，因此逢凶化吉的“聪明”做法就是减少雌激素的分泌，从而降低它的有害效应。可是，目前的抗雌激素治疗主要采用雌二醇类似物（如阿莫西芬）竞争结合雌二醇受体或阻断睾酮转化为雌二醇的芳香酶抑制剂（如阿拉曲唑、来曲唑）。

一项为期16年对7154位女性所做的跟踪随访表明，服用阿莫西芬的乳腺癌发生率为7.0%，而服用安慰剂的乳腺癌发生率为9.8%。从10年的发生率来看，服用阿莫西芬的发生率6.3%，服用安慰剂的发生率4.6%（1-s2.0-S1470204514711714-main.pdf）。这表明阿莫西芬对于预防乳腺癌发生有一定作用，但效果并不十分显著。

我认为关键的问题在于雌二醇的基因诱变作用并不依赖雌二醇受体，用阿莫西芬竞争结合雌二醇受体并不能减少雌二醇的分泌。同样的道理，补充大豆异黄酮（类雌激素）也将于事无补。因此，女性接受雌激素治疗只是为了减轻更年期症状（如潮热），而不是为了防止乳腺癌的发生。

如何解释雌激素降低乳腺癌发生率的结论

2012年《柳叶刀——肿瘤学》发表的文章表明，服用猪雌二醇长达6年的妇女，乳腺癌发生率降低23%（Oestrogen and breast cancer: results from the WHI trial）。这个结果显然与雌激素过高诱发乳腺癌的结论相悖。如何解释这种矛盾现象呢？有人给出了如下解释（Lancet Oncol：雌激素替代疗法不会助长乳腺癌）：

一种可能性是乳腺癌细胞会根据雌激素水平调整其生长。既往研究显示，降低乳腺癌细胞培养基中的雌激素水平，细胞会先停止生长，但经过3个月后，细胞适应了低浓度激素并生长良好。此时，再升高雌激素水平则会抑制肿瘤细胞生长。因此，绝经后女性雌激素水平下降时，存在于乳腺中的肿瘤细胞可能会适应并生长于低激素水平中，而由于替代治疗升高的雌激素水平则会抑制肿瘤生长。

另一种解释是用于替代治疗的雌激素可能有抗雌激素活性。马雌激素（CEE）提取于怀孕母马的尿液，它含有10余种不同的雌激素成分，而其中一些成分可能有抗雌激素的作用。

抗炎是预防乳腺癌的首选策略

这里所指的炎症并非乳腺炎，而是身体其他部位（远端）的慢性炎症。抗炎开始得越早越好，若等到胸部出现乳腺增生和肿块，再来谈抗炎那就为时已晚了。现在公认的促炎途径之一是吸烟，它使乳腺癌发病风险增大35%到50%。还有一种促炎方式是缺少锻炼，其诱发乳腺癌的风险大约为10%。此外，肥胖也被认为是乳腺癌发病的促进因素。

还有一种潜在因素尚未得到重视，那就是肠道微生物生态紊乱导致的慢性低度炎症。由于西方生活方式兴起，高脂、高蛋白食品促进了肠道产内毒素细菌的过度生长，然后把内毒素通过血液循环带往全身，包括乳腺组织，因此这种慢性炎症致癌的可能性难以排除，值得深入研究。

抗氧化或可考虑作为乳腺癌预防措施

低浓度的活性氧可以促进肿瘤生长，而高浓度的活性氧能杀伤肿瘤细胞。研究发现，BRCA1突变的一个显著特征就是促氧化，而绝大多数肿瘤细胞的微环境都呈氧化应激状态。令人鼓舞的是，给肿瘤细胞提供N-乙酰半胱氨酸等抗氧化剂，可以使肿瘤细胞凋亡（cc-11-4402.pdf），但这项研究来自体外实验，并不完全代表体内真实情况。

同时，也有很多证据表明，某些植物营养品和抗氧化剂（如绿茶、豆浆、石榴、维生素、硒、类胡萝卜素等）具有抗肿瘤效果，但都没有获准开展临床试验（ars.2011.4414.pdf）。因此，现在并没有足够的证据表明，多吃蔬菜水果或补充抗氧化剂能直接抑制乳腺癌的发生。

我认为，最有效的抗氧化还是“内因性”抗氧化，而不是“外因性”抗氧化（如服用抗氧化剂）。所谓“内因性”抗氧化是指调动身体自身的抗氧化功能，如节食和锻炼。在此过程中，大分子的抗氧化酶与小分子的抗氧化剂将齐齐动员，结果活性氧被清除得干干净净，也就不会有致癌之虞了。