肿瘤（tumor）包括良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor），肿瘤形成过程称为致瘤作用（tumorigenesis）。癌（cancer）特指恶性肿瘤，癌发生过程称为致癌作用（carcinogenesis）。对于恶性实体瘤，通常称为癌，如肝癌、肺癌、胃癌等，而对于白血病等非实体瘤，也可称之为血癌。

良性肿瘤与恶性肿瘤（癌）的最大区别在于前者不具有侵袭转移和有限增殖特性，而后者则具有侵袭转移和无限增殖特性。在分子水平上，良性肿瘤细胞的染色体基本稳定，而恶性肿瘤（癌）细胞的染色体不稳定。不过，目前对于先致癌还是先致瘤仍然没有统一认识。

以往发现，将肿瘤组织中的大部分细胞移植给小鼠并不会致瘤，而仅有少量肿瘤细胞移植才会致瘤，因而有人据此提出“肿瘤/癌干细胞”（CSC）的概念，认为肿瘤细胞起源于干细胞，但也有人持不同观点，认为肿瘤细胞也可能来自正常体细胞。以下将就此议题展开讨论，对肿瘤起源问题进行深入探讨。

CSC 的普遍存在是肿瘤发生和转移的根源，也是肿瘤迁延不愈及耐药性滋生的重要原因，但它究竟如何起源目前仍不清楚

根据美国癌症研究协会（AACR）2006 年给出的定义：CSC是肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的肿瘤细胞亚群。通过裸鼠移植人肿瘤细胞致癌实验，已搜集到白血病中存在CSC的证据，同时也在若干实体瘤（乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、头颈癌、结肠癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、黑色素瘤、Ewing 瘤）中找到符合CSC定义的致瘤细胞群。这说明CSC在肿瘤中广泛分布，它代表着肿瘤发生的“源头”。由于CSC通常处于细胞分裂的静止期，因而对作用于细胞周期蛋白的药物不敏感。CSC还能表达多种ABC 转运蛋白而抵抗药物和毒素的促凋亡作用，而且成熟的肿瘤细胞还能承继CSC的耐药性，从而逃避化疗及放疗的杀伤作用。因此，若CSC不被清除，则肿瘤仍能复发和转移。只有找到防止CSC产生或清除CSC的方法，才能有效治愈肿瘤。吴克复先生说得好：“擒贼先擒王”，CSC就是肿瘤细胞群体的“王”！

虽然CSC在功能及生物学活性上类似于普通干细胞，也可能来自普通干细胞的转化，但并不意味着CSC必然起源于普通干细胞。例如，正常乳腺培养细胞经过转染就能获得乳腺癌干细胞。将小鼠白血病干细胞注射到小鼠体内，不仅可以诱发白血病，还能从中分离出白血病干细胞。急性髓样白血病细胞中有0.1%~1%的细胞具有白血病干细胞样活性，其细胞表面有多种正常造血干细胞的标志物。在畸胎瘤组织中也存在干细胞样细胞，而小鼠畸胎瘤干细胞样细胞能发育成正常小鼠。这些实验结果说明，CSC可能源于正常细胞的癌变，但也可能来自正常干细胞的转化。

那么，正常细胞及干细胞是如何转变成CSC的呢？根据Frank等提出的癌变模型，癌症的发生和发展包括致癌、致瘤和肿瘤抗性等3个阶段，其中第一阶段是整个过程的关键。CSC来自体细胞的干细胞、干细胞前体细胞或分化细胞（见下图）。

由正常干细胞、祖细胞、分化细胞转化为CSC必须满足两个条件，一是基因突变或染色体畸变，二是肿瘤微环境因子功能失调。因此，CSC 起源于突变基因或畸变染色体与恶劣环境因素对正常细胞的转化作用。不过，到目前为止，有关肿瘤微环境因子的种类、性质和功能均未得到明确鉴定。

炎症与肿瘤的关系正在日益受到重视，也获得越来越多的实验证据支持，但至今无人提出CSC的炎症起源假说，现有理论也不能圆满地解释炎症是如何致癌的

“炎症诱发肿瘤”是当今医学前沿领域的重要科学问题，如何预警并干预炎症诱发肿瘤进程更是困扰医学界的难题。众所周知，绝大多数癌症均为体细胞突变及微环境因子导致的非遗传性肿瘤，只有极少数癌症是性细胞突变引起的遗传性肿瘤。有人估计，20%的癌症起因于慢性感染，30%的癌症归结于吸烟和吸入污染物，35%的癌症源自肥胖等日常生活因素。事实上，吸烟可激发IKKb和JNK1依赖的炎症反应而导致肺癌；吸入石棉和硅等污染物可激发IL-1β等促炎症细胞因子活化而引起肺癌；肥胖也能诱导慢性炎症（活化IL-6 和TNFα）并促进肝细胞肝癌的发生。由此可见，不管何种形式的癌症，也不论致癌因素如何，几乎都与免疫激活及慢性炎症有关。

病原体感染所致慢性炎症引起癌症的病例在临床上更是屡见不鲜。例如，幽门螺杆菌（H. Pylori）感染与胃癌及黏膜性淋巴组织（MALT）淋巴瘤有关；乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）病毒感染可增大患肝细胞性肝癌（HCC）的风险；血吸虫科（Schistosoma）及肠杆菌科（Bacteroides）感染能分别诱发膀胱癌和结肠癌。尽管人体针对病原体的免疫反应属于正常防御机能，但上述病原体都能引起长期感染，因此可诱发慢性炎症，并最终导致细胞癌变。

尽管炎症诱发肿瘤的观念逐渐被人接受，但炎症微环境如何诱导基因突变及细胞转化则未能解释清楚，而且无法回答究竟是“免疫致瘤说”正确还是“诱变剂致瘤说”正确。虽然有关缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）并促进肿瘤发生、发展和转移的作用已被阐明，但迄今为止学术界仍没能将CSC起源与慢性炎症联系起来，也没有人提出CSC的炎症起源假说。

肠道细菌感染导致血管新生及滑膜增殖的研究结果启发我们提出CSC的炎症起源假说

慢性炎症导致血管形成及组织增生并不意味着细胞已经恶性转化，因为细胞转化的前提是基因突变或染色体畸变以及由此产生的致癌基因表达上调或抑癌基因表达下调。我们还没有对滑膜增生细胞进行基因测序，也没有对其致癌基因及抑癌基因的表达水平进行定量分析，尚不清楚滑膜增生细胞是否发生肿瘤相关基因突变或染色体畸变，也不了解滑膜增生细胞是否出现肿瘤相关基因表达谱改变。

不过，氧化损伤造成的p53突变已在肠炎相关癌症（CAC）中检测到，而葡聚糖硫酸钠（DSS）也能引起DNA 损伤并导致结肠腺瘤。以往研究表明，当一氧化氮（NO）生成后，一部分会结合到蛋白质及非蛋白质巯基上生成S-硝基化巯基（S-nitrosothiol），另一部分则被氧化成亚硝酸盐和硝酸盐，亚硝酸盐还能转变成亚硝胺。当NO遇到过氧阴离子（˙O-）自由基时，就会转变成强氧化性的过氧化亚硝酸盐（peroxynitrite）。亚硝胺和过氧化亚硝酸盐都是强效诱变剂，能与DNA、蛋白质、脂质发生各种化学反应，从而造成生物大分子变性失活。其中，DNA损伤包括碱基氮化脱氨基（造成碱基转换和颠换）、烷基化与DNA链断裂、烷基转移酶及DNA连接酶等修复酶失活。另外，在类风湿关节炎患者体内，已检测到滑膜纤维母细胞中原癌基因c-myc、c-fos、c-jun 的表达。

另一方面，染色体畸变也有可能导致细胞发生恶性转化。肿瘤细胞中的非整倍体（aneuploidy）现象十分常见。致癌剂（如石棉、砷等）最初并不诱导基因突变，而是先引起染色体的非整倍化。从人骨髓母细胞瘤和胶质瘤中分离的肿瘤起始细胞呈现明显的染色体紊乱特征。现在认为，肿瘤的非整倍体可能是细胞融合的结果，而炎症激活的巨噬细胞天生就具有很强的融合能力，同时炎症期高表达的IL-4受体被认为是细胞融合的促进剂。

根据以上实验结果及其分析，我们提出“炎症激发NO诱导代谢性缺氧及癌变”的CSC起源假说。我们假定，无论病原感染或抗原免疫所诱发的急、慢性炎症，都能激发NO瞬时或持续迸发，并由此导致代谢性缺氧，从而诱导血管形成及组织增殖。过量NO迸发引起的亚硝酸盐及过氧化亚硝酸盐的积累还能造成DNA损伤及诱导基因突变或染色体畸变，从而上调致癌基因表达或下调抑癌基因表达。还有一种可能，DNA甲基转移酶（DMNT）基因突变导致基因组甲基化模式改变。于是，突变细胞便成为具有增殖能力的CSC，进而继续增殖而成瘤。

在肿瘤发生中基因突变是先决条件吗？良性肿瘤离恶性肿瘤到底有多远？

在良性肿瘤与恶性肿瘤中都发现大量基因突变，这说明有无基因突变并不是决定肿瘤是良性还是恶性的关键。同时，肿瘤的发生也不一定非出现癌基因表达上调或肿瘤抑制基因（抑癌基因）表达下调，而表观遗传模式（如DNA甲基化）改变也能致癌。当然，如果是抑癌基因失活或正常基因（如蛋白激酶基因）突变为致癌基因，那么致癌率将会大大提高，而非肿瘤相关基因突变的致癌率就会低得多。通常一个基因突变还不足以诱发细胞癌变，而多达4~5个基因突变就很可能致癌。以往研究发现，在30%的胶质瘤中存在p53基因突变，在60%的胶质瘤细胞系和25%的原发性胶质母细胞瘤中存在PTEN基因突变。

炎症只是CSC起源的必要条件，而基因突变和染色体畸变才是CSC起源的充分条件！仅有炎症而无或少突变基因及无畸变染色体的增生细胞只能导致“一过性”的良性增殖（良性肿瘤），而既有炎症又有多突变基因或畸变染色体的增生细胞才会出现恶性转化（恶性肿瘤）。NO 的氧化及过氧化产物诱发基因突变是一个随机事件。基因突变是否发生与NO水平是否足够高及NO迸发是否延续较长时间有关。病原体感染或非可控性炎症必然持续性激发过量NO生成，因而造成染色体损伤及诱发基因突变的机率也将大大提高。

那么，良性肿瘤又是如何转变成恶性肿瘤的呢？这个问题至今没有答案。我们以肝细胞肝癌为例，提出高脂饮食合并肠道菌群失调导致肿瘤发生并向癌转化的假说如下：细菌脂多糖（LPS）可上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和血红素氧合酶-1（HO-1）表达，分别促进一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）合成，两者可与氧竞争结合细胞色素氧化酶及血红蛋白引起代谢性缺氧，缺氧则通过缺氧诱导因子-1ɑ（HIF-1ɑ）上调血管内皮细胞生长因子（VEGF）及红细胞生成素（EPO），从而促进血管新生、组织增殖和免疫浸润。若此时加入胰岛素或胰岛素样生长因子（IGF），则会促进Warburg效应，即代谢活动增强，活性氧（ROS）升高，DNA损伤加剧，由此导致基因突变和表观遗传模式改变。若恰逢肿瘤抑制基因突变或肿瘤抑制蛋白失活，最终将使良性肿瘤细胞变成癌细胞（下图）。