资料来源：CK医学Pro 2020-09-14 

doi:10.1038/nrendo.2018.22；Published online 16 Mar 2018

CK注：在以往关于垂体激素历史的文章中：内分泌医学史 l 李卓皓（1913-1987）与垂体激素（链接）；我们可以了解到一位卓越的华裔科学家李卓皓，他和几乎所有的垂体激素的提取和纯化密切相关（如下图），当然也包括生长激素。

李卓皓一生中与300多位学者合作发表了超过1100篇论文，影响巨大。1940 年他第一次发表分离了LH ，到1983年退休前完成的最后一个激素是胰岛素样生长因子1 (IGF-1)。激素的萃取分离让李卓皓在化学界名气大增，而真正将其名字刻在化学研究丰碑上的是人工合成生长激素。他花了32 年时间从发现、提纯、鉴定、测序、阐明化学结构，一直到1970 年人工合成了生长激素。这个256个氨基酸的蛋白质是当时世界上最大的人工合成蛋白质。从此以后，用基因重组合成、商业生产， 直到临床应用造福子广大患者， 这都靠他卓越的基础研究工作。

当李卓皓第一次从牛身上分离出生长激素 ，他想起了当年卖酱油时在一旁乞讨身材非常矮小的老汉。那么，这促进生长的生长激素能否帮助那些身体矮小的人重新长大呢？可牛身上提取的生长激素又能对人有什么用呢？并没有！

所以，李卓皓转而研究人脑并在1956年，发表了《人类和猿猴生长激素的分离方法及性质》一文。文中指出，灵长类生长激素对患有侏儒症的儿童有一定的治疗效果。

他还千辛万苦地研究出了一种从人体尸体中分离和纯化生长激素的方法。仅在1973年，就有80000余个脑垂体被收集，用于治疗约3000名患有侏儒症的儿童。可人的尸体数目终究有限，无法不能满足所有患者的需求。为什么不进行人工生长激素的合成呢？

那时大家的思路是，根据已知激素的氨基酸序列，想方设法去寻找方法对应着进行人工合成。但他们都一一失败了，像激素这样复杂的多肽分子进行合成已几乎是不可能的事。然而，分离萃取激素多年的李卓皓却细心地注意到了一个有趣的现象。他发现一般实验室提取的某个激素，常常与其他激素在生物学功能上有所重叠。

事实上，大家对这种现象早已习以为常了，默契地认为这是分离萃取时的交叉污染造成的。但李卓皓却对此耿耿于怀，因为他认为不可能都那么凑巧，莫非是不同激素中原本就存在着共性？根据经验，他大胆地设想激素间有部分结构是同源的。而激素作用并不由是全部激素分子决定的，极有可能是其中分子中的部分结构起作用。

不久后他的猜测便得到证实。因为他在确定了促黑激素的氨基酸序列。刚好它有18个氨基酸组成的序列同时存在于促肾上腺皮质激素。这就解释了促肾上腺皮质激素也有刺激黑色素细胞作用的原因，且其作用的产生只需要激素分子的部分结构。

人体生长激素（的hGR）和催乳素（PRL）结构的比较显示40％的序列同源性；简单来说，这些重叠的功能说明不同激素之间，会存在某些共有结构。而这些共有结构，可能是人工合成激素的关键。那么先确定生长激素的结构，再来尝试生长激素的合成，会不会有新的突破呢？顺着新的实验思路之后，李卓皓又开始用各种化学方法将天然的生长激素分子打断，以便得出它的基本组成。

1966年，他终于确定了人类生长激素的结构，由256个氨基酸组成。4年后，李卓皓开始了合成生长激素的尝试。这很快获得成功，它一下子轰动了整个医学界，也为日后大规模生产生长激素打下了基础。这一项成就，使他获奖无数，日后拯救了百万家庭。实际上，李卓皓对5 种腺垂体激素的活性研究一直到明确结构， 如PRL 、ACTH 、LH 、FSH 、GH 及绒毛膜促性服激素。他提出了前激素的新概念，认为部分氨基酸片段的化学结构与激素的生物活性有关。 这些对以后开发药物， 应用于广大患者，都有极大的关系。

这一段内容仅仅展示了一位科学家和生长激素的提取及合成的历史，而以生长激素为核心的GH-IGF轴的整个历史中，这仅仅是璀璨夜空的一颗耀眼的星星。

下文主要内容源自2018年Nature Review Endocrinology的一篇综述，详细介绍生长激素的过去、现在和未来。

历史篇

生长激素（GH）研究以及应用于生长障碍的治疗跨越了一个多世纪。

在20世纪上半叶，临床观察、解剖学研究和生化研究成为理解GH结构及其在动物中的各种代谢作用的基础。

在后一个时期（1958-1985）垂体来源的人GH的应用，产生了大量关于GH的调节和生理作用的信息，尤其是与胰岛素样生长因子（IGFs）相关的作用， 并且开始在GH缺乏（GHD）儿童中应用。

第三个时期（1985年至今），分子遗传学、重组技术和基因修饰生物学系统的产生拓展了我们对GH-IGF轴的调节和作用的理解。

今天，重组人GH用于治疗GHD和各种非GHD身材矮小和代谢状态；然而，这种治疗方法仍伴随着安全问题。未来，新的治疗方法的研发基于GH-IGF轴的各种组分，可以进一步改善上述病症的治疗。

生长激素（GH）-胰岛素样生长因子（IGF）轴的复杂性反映出不同病理生理原因导致的生长障碍的广泛的。事实上，一个多世纪以来，由于GH的临床重要性，大量的科学家和临床医生不断涉足该研究领域并取得了进步。

除了GH缺乏症（GHD）或GH过量外，GH-IGF轴内还出现了许多其他形式的生长障碍。随之发展而来的诊断程序，影响着垂体病变患者的临床管理，特别是那些GHD患者。重组人GH（rhGH）的引入，结束了以往使用垂体提取的人GH（pit-hGH）应用的时代，使用pit-hGH在数量上会受到限制并可能带来风险。此外，现已证明rhGH在许多非GHD的生长障碍中有效。在这些非GHD的疾病以及分解代谢状态（疾病）中，在没有出现更符合病理生理学的适当方法出现之前，rhGH是一种替代的治疗方法。

迄今为止，每日注射的rhGH治疗可以通过以下尝试对预期敏感性进行rhGH剂量优化，如基于临床预测因子，或治疗期间对血清IGF1水平的影响。这些指标和监测似乎降低了对rhGH的治疗反应的可变性。同时，在过去的10年中已经研发具有延长作用的各种rhGH制剂和GH类似物，其目的在于相似的功效下减少患者负担。

此外，研究显示GH分子的一些结构修饰可发挥拮抗GH的作用。除肢端肥大症的治疗外，GH-IGF轴的拮抗剂可能具有预防或治疗恶性肿瘤的潜力。值得注意的是，经过数十年的临床和基础研究，GH-IGF体系的新见解不断与新技术同时出现，这表明未来新的诊断和治疗将与该系统相关。

在本综述中，我们描述了GH研究和临床应用的历史，从其发现和纯化，到其各种影响的认识，以及对pit-hGH的首次治疗应用。研究的发展和发现总是与临床背景和需求有关。此外，讨论了GH-IGF轴的新兴生理学和病理生理学，特别关注儿童时期的相关疾病。此外，还强调了rhGH在各种生长障碍中的应用，GH治疗的潜在风险以及新出现的治疗工具。 GH及其相关疾病在成人中的作用只是简单地涉及。

核心要点

生长激素（GH）-胰岛素样生长因子（IGF）轴由中枢神经结构、调节和遗传系统，以及外周细胞内GH信号通路组成；

1985年重组人GH（rhGH）的引入结束了垂体衍生的人类生长激素（hGH）应用的局限性和风险，开启了广泛临床应用的可能性；

GH缺乏症（GHD）是一种具有多种不同病因的综合征，与生长、身体组成和新陈代谢的改变有关；

在一些非GHD身材矮小的疾病中，rhGH已被证明是有效的，并被用作目前尚未知的、针对病理生理学治疗的替代治疗方法。

目前创新的治疗方法涉及个性化常规rhGH、研发长效GH制剂、基因治疗的前景，以及GH-GH受体拮抗剂以及可能的新适应症

发现、纯化和合成

极端的身材最初不是从医学的角度来审视，而是作为艺术中描绘的异常和好奇心，甚至在19世纪的马戏团或“怪胎表演”（Freak shows）中展出。特别是两位美国人，“矮人”查尔斯·斯特拉顿（Charles S. Stratton，别名General Tom Thumb汤姆大拇指；成人身高101厘米）和“巨人”刘易斯威尔金斯（Lewis Wilkins；成人身高245厘米），获得了国际认知和名声，尤其其照片明信片的分发。

Charles S. Stratton

对垂体功能的研究，特别是GH的研究，首先是对巨人症和具有肢端肥大特征的成人的临床观察和解剖学描述。1884年，瑞士医生弗里奇（Fritsche）非常详细地报道了一位肢端肥大症特征的44岁男性的病史，并且患者死后发现垂体是增大的；而肢端肥大症（Acromegly）这一术语后来由皮埃尔·玛丽（Pierre Marie）于1886年首先应用。闵可夫斯基，以发现糖尿病胰腺起源而闻名（具体可见链接：内分泌医学史：胰岛素简史），他也提出垂体和肢端肥大症之间的联系，而这一理论先于作为巨人症和肢端肥大症的解剖学基础的垂体前叶嗜酸性肿瘤出现之前。由Babinski和Fröhlich各自独立发现，由下丘脑-垂体区域（dystrophia adiposogeneitalis）肿瘤引起的肥胖合并身材矮小的临床表现，这表明脑垂体除促进生长外还具有其他作用。库欣（Harvey Cushing，见链接：内分泌医学史：Harvey Williams Cushing（1869-1939）-哈维·库欣）基于他作为杰出神经外科医生的经验，构思了垂体“生长激素”的存在，并积极推动研究寻找特定的垂体激素。

对垂体GH作用的认识、及其在各种物种中的纯化和化学合成，与埃文斯（Evans）在旧金山加利福尼亚大学的杰出研究工作密切相关。1921年，Evans和Long证明了牛垂体GH提取物对大鼠的生长促进作用，大鼠的大小甚至超过了正常大鼠。在寻找垂体前叶提取物的其他作用时，各种代谢作用被阐明。1930年，Houssay和Biassotti观察了犬模型中垂体前叶提取物的致糖尿病作用，并引发对人体葡萄糖代谢的广泛研究。此外，研究还涉及GH对葡萄糖、蛋白质、矿物质和脂质代谢的影响。据观察，缺乏GH会导致胰岛素敏感性增加，并伴有低血糖风险。除了脂解作用之外，应用GH观察到储存氮（N）的增加，表明蛋白质增加，以及钾、磷、钙和钠的潴留，提示了该激素的潜在临床应用前景。

李（Li，李卓皓），埃文斯集团（Evans' group）的化学家，将牛和人垂体GH提取分离纯化，描述了其主要结构是一种含有两个硫键的191个氨基酸的蛋白质，并最终实现了hGH的化学合成（具体可见链接：内分泌医学史 l 李卓皓（1913-1987）与垂体激素）。这些发现发生在20世纪40年代和50年代，来自不同物种的GH制剂包括动物和人类的GH相继被纯化和检测。在胰岛素应用获得的经验指导下，研究人员预计其制剂会普遍存在效果。然而，尽管牛GH在大鼠中显示出有效，但它对人类没有效果。Ernest Knobil最终认识到灵长类动物GH的物种特异性。这种种属特异性的主要是由动物GH中的His171残基与人类GH受体（GHR）中的Arg43残基的不相容性而导致。图1显示GH激素研究在1957年之前的主要历史事件。

1884-1957年间GH-IGF轴相关重要发现的时间线

GH：生长激素；hGH：人类GH

经过GH纯化后，Raben和Beck在1958年第一次成功应用pit-hGH，之后开启了一个新的时代。

Raben报道，17岁的垂体侏儒症患者每周三次给予2mg的pit-hGH提取物治疗，每年的生长速度可达2.6英寸（6.6cm），而使用之前每年为0.5英寸（1.3cm）。

Beck报道，13岁男性，颅咽管瘤导致的垂体功能减退，人源和猴源GH两个治疗周期中，氮存储大幅增加，钾、磷和钙和体重均保持增益。

在Pit-hGH（垂体来源的人GH）被证明有效后，对人类垂体（组织）的需求和竞争显着增加。 1960年，Blizzard（此暴雪非游戏公司）和其他专家在美国成立了国家垂体机构（National Pituitary Agency，NPA），用于收集垂体和GH的纯化和分配。多年来，估计已有600万个国际单位（IU）的pit-hGH用于临床研究。其他国家也建立了类似的国家体系，制药公司组织了pit-hGH的纯化和商业化。从1963年到1985年，使用适当的分离技术从冷冻（垂体）腺体中分离的商业pit-hGH制剂，被证明没有被其他垂体激素所污染。然而，pit-hGH的来源有限，限制了该领域成长进步的速度。从图1958到现在的GH研究的主要历史亮点如图2所示。

图2 1958年至今GH-IGF轴重要发现的时间线

CJD，Creutzfeldt-Jakob病（俗称疯牛病）；GH，生长激素；GHBP，GH结合蛋白；GHD，GH缺乏症；GHR，GH受体；GHRH，GH释放激素；hGH：人GH；IGF1，胰岛素样生长因子1；IGF2，胰岛素样生长因子2；IFGBP，IGF结合蛋白； pit-hGH，垂体hGH；rhGH，重组人GH；rhIGF1，重组人IFG1.